Диагностика и лечение на метилмалонова ацидурия: около случай.

според

Антониета Махфуд 1, Кармен Л. Домингес 1, Анали Перес 2, Кристиано Рицо 3, Бегоня Меринеро 4 и Белен Перес 4 .

1 Център за биологични науки и молекулярна медицина, Институт за напреднали изследвания (IDEA), 2 Столична поликлиника, Каракас, Венецуела, 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesú, Лаборатория Analisi, Sezione di Biochimica, Рим, Италия и 4 Автономен университет в Мадрид, Диагностичен център на Метаболитни заболявания (CEDEM), Испания. Имейл: [email protected]

Обобщение. Метилмалоновата ацидурия е органична, автозомно-рецесивна ацидемия, причинена от дефицит на метилмалонил КоА-мутаза или от дефекти в биосинтеза на кофактора аденозилкобаламин. От ензимния дефект има две форми: mut (o) без ензимна активност и mut (-) с намалена активност. Клиничното му представяне може да варира от тежка неонатална форма с ацидоза и смърт до хронична прогресираща форма. По-долу е описан случаят на 4-годишно момче с дефицит на мутаза (-) метилмалонил-КоА мутаза, който се проявява остро. Молекулярното изследване на гена MUT показа 2 мутации c.607G> A (G203R) и c.2080C> T (R694W), потвърдени впоследствие при родителите. Целта на този доклад е да подчертае значението на посочването на анализа на органичните киселини в урината сред проучванията от първа линия при всички деца с клинично представяне на остри и тежко болни, без определена етиология. От друга страна, желателно е да се подчертае, че навременната и окончателна диагноза е важна, тъй като позволява започване на специфично лечение, постигане на благоприятна еволюция и предотвратяване на последствията.

Ключови думи: метилмалонова киселина, органични киселини, дефицит на метилмалонил коА-мутаза.

Диагностика и лечение на метилмалонова ацидурия: доклад за случая.

Резюме. Метилмалоновата ацидурия е органична ацидемия, наследена като автозомно-рецесивен признак, причинена от дефицит на метилмалонил-КоА мутазата или от дефекти в биосинтеза на кофактора аденозилкобаламин. По отношение на ензимния дефект има две форми: mut (o) без откриваема ензимна активност и mut (-) с намалена активност. Клиничното му представяне може да варира от тежка неонатална форма с ацидоза и смърт, до прогресираща хронична форма. Тук описваме случая на четиригодишно момче с диагноза мутил-дефицит на метилмалонил-CoA тип mut (-) с остра форма. Молекулярният анализ на MUT гена идентифицира две мутации c.607G> A (G203R) и c.2080C> T (R694W), потвърдени по-късно при родителите. Целта на този доклад е да подчертае значението на включването на анализа на органичната киселина в урината сред първостепенните изпити при остро и тежко болни деца с неопределена етиология. Окончателната диагноза е важна, тъй като може да позволи специфично лечение и благоприятна еволюция, за да се предотврати продължението.

Ключови думи: метилмалонова киселина, органични киселини, дефицит на мутаза на метилмалонил-CoA.

Получено: 02-02-2006. Приет: 28.06.2006.

Метилмалонова киселина (AM) (OMIM 251000) е относително рядка вродена грешка в метаболизма, характеризираща се с натрупване на метилмалонова киселина във физиологични течности. Причинява се от дефицита на митохондриалния ензим метилмалонил-КоА-мутаза (MCM), който се намесва в катаболизма на аминокиселините валин, изолевцин, треонин и метионин; или чрез дефекти в биосинтеза на неговия кофактор аденозилкобаламин (AdoCbl). Описани са две форми на дефицит на MCM: mut (o) с неоткриваема ензимна активност и mut (-) с намалена активност и in vitro отговор на хидроксикобаламин. Болестта има автозомно-рецесивно наследство, срещаща се при 1 на 50 000 до 80 000 новородени. Мутазният ген е клониран и е локализиран в хромозома 6 p12-p21.2 (1-3).

Към днешна дата са идентифицирани и характеризирани множество патогенни мутации (4, 5) и някои от тях са свързани с муто (-) фенотип; повечето от които са разположени в карбоксилния краен край на протеина, който е отговорен за свързването с кобаламин (4-7).

Клиничното му представяне може да варира от тежка неонатална форма с ацидоза и смърт до хронична прогресираща форма. Тежката неонатална форма се характеризира клинично с отхвърляне на храна, повръщане, дехидратация и прогресивно влошаване на съзнанието до кома; тези симптоми често се интерпретират като неонатален сепсис (1, 2). Късната интермитентна форма се проявява след 12 месеца с периодични остри епизоди, утаени от инфекциозна картина или след обилен прием на протеин, и се проявява със сънливост, повръщане, анорексия, хипотония и атаксия, освен това се съобщава за забавяне на пондо. -природен и психомоторен. При хроничната прогресираща форма се описват постоянна анорексия, забавяне на растежа, остеопороза, хипотония, гърчове и забавено развитие на невромоторите. Лабораторните тестове отчитат анемия, неутропения, тромбоцитопения, панцитопения, хипогликемия, хиперамонемия, хиперлактацидемия, хиперглицинемия и кетоацидоза (1, 2, 8-10).

Диагнозата се поставя чрез определяне на органични киселини в урината и ацилкарнитини в кръвта, анализирани съответно чрез газова хроматография-масспектрометрия (GC-MS) и тандемна масспектрометрия. В урината са повишени метилмалоновата, 3-хидроксипропионова и метиллимонена киселини, а в кръвта - пропионилкарнитин и в някои случаи метилмалонилкарнитин. Потвърждаването на диагнозата се извършва чрез определяне на ензимната активност и молекулярния анализ на гена MUT (1, 4, 5).

Лечението на АМ се основава на предотвратяване образуването и намаляване на концентрациите на натрупаните метаболити. За тази цел приемът на протеин трябва да бъде ограничен и допълнен с предшественици без аминокиселини с разклонена верига (1, 9). В допълнение, L-карнитин трябва да се прилага в доза от 100 mg/kg/ден и витамин B12 от 1 до 2 mg/ден. От друга страна, чревната бактериална флора може да произвежда големи количества пропионова киселина, директен предшественик на метилмалонова киселина (АММ), поради което обеззаразяването с Метронидазол при 20 mg/kg/ден в продължение на 10 до 15 дни, на месечна база, представлява терапевтичен вариант (1, 8, 9).

Целта на тази презентация е да опише клиничната история на пациент, чиято диагноза е поставена преди първата остра криза, по време на която е извършено адекватно интензивно лечение, което позволява стабилизиране на детето, което също с проследяването на настоящите терапевтични насоки, представи телесен ръст, двигателно и когнитивно развитие според.

Детето получава хипопротеинова диета (0,5 до 1 g/kg/ден), допълнена с витамин В12 под формата на цианокобаламин 2 mg/ден перорално разделена на две дози и карнитин 1 грам дневно (5cc перорално на всеки 12 часа). В своята еволюция в продължение на две години той остава свободен от нови метаболитни кризи, с антропометрично, двигателно и когнитивно развитие според възрастта си. В момента той няма бъбречни или неврологични усложнения.

Метималоновата ацидурия (AM) представлява хетерогенна група вродени грешки в метаболизма, която се появява чрез дефект на митохондриалния апоензим метилмалонил CoA мутаза (MCM) или вътреклетъчната обработка на кобаламин (Cbl), която води до синтеза на аденозилкобаламин (AdoCbl), MCM кофактор, водещ до натрупване на ММА в урината и други телесни течности (1, 9).

Точно както може да се види хетерогенна етиология, клиничното представяне на тези пациенти е сходно, обикновено в ранна детска възраст, с повтарящо се повръщане, хепатомегалия, дихателен дистрес, мускулна хипотония и прогресивна промяна на съзнанието до кома и смърт. Тежката кетоацидоза, хипо-, нормо- или хиперглицинемия, неутропения и хиперамонемия са най-често описаните лабораторни аномалии. При пациента, който е обект на този доклад, презентацията е била остра, предизвикана от картина на повръщане, която е довела до тежка дехидратация и влошаване на неврологичното състояние до кома, с промени в лабораторните изследвания, подобни на тези, докладвани в литературата ( 1, 8, 9). От друга страна, важно е да се подчертае, че тази остра декомпенсация на пациента без видима причина поражда подозрението за вродена грешка в метаболизма, за която анализът на органичните киселини е посочен в първоначалния план на изследването, което позволява ранната диагностика и прилагането на специфични мерки за лечение с благоприятна еволюция.

Генотипът на пациента (G203R/R694W) съответства на вече докладвани точкови мутации, които предизвикват аминокиселинна промяна в MCM протеина. Мутацията G203R, където аминокиселината глицин (G) е заменена с аргинин (R), се намира в екзон 3 и е описана при хомозиготни пациенти с мут (о) фенотип (5); докато мутацията R694W, при която има промяна в аминокиселината аргинин (R) за триптофан (W), разположена в свързващия домейн на кобаламин (6), е класифицирана като мутация на mut (-) и обикновено е свързана с фенотипове по-малко тежко заболяване (7).

Понастоящем много деца преживяват остри пристъпи, но са от значение дългосрочните усложнения, включително: лош хранителен статус с неуспех в растежа, остеопороза, хронична анемия и хипотония. Всички пациенти са изложени на риск от развитие на кардиомиопатия и панкреатит с неизвестен произход (10). В допълнение, някои пациенти развиват прогресираща бъбречна недостатъчност в юношеска или ранна възраст, както и остро или хронично засягане на базалните ганглии, което води до двигателни нарушения като хореоатетоза, дистония, квадрипареза и хипотония (10-15). В допълнение са описани невропатия, миопатия и атрофия на зрителния нерв (8). Наблюдението на пациента в продължение на 2 години чрез мултидисциплинарен екип не разкрива неврологични, бъбречни или други лезии.

През последните години задълбочаването на знанията за клиничните и параклиничните прояви на вродени грешки в метаболизма, както и появата на нови аналитични техники, позволиха на изследователите и клиницистите да направят по-ранни диагнози на тези заболявания с управление, основано на по-добро терапевтични възможности, предотвратявайки усложнения и предлагайки по този начин на пациентите по-добра прогноза и следователно по-добро качество на живот.

Въз основа на доклада за този случай се стига до заключението, че: като се има предвид високата честота на органични ацидурии при деца в критично състояние, включването на анализ на органична киселина сред изследванията от първа линия е оправдано в диагностичния план на всички пациенти, които Той представя с остра и тежка клинична картина и/или коматозно състояние на несигурна етиология. Ранната диагностика позволява установяването на специфично лечение, което ще благоприятства доброто развитие на пациента, а окончателната диагноза (ензимна, молекулярна), позволява да се предлагат генетични съвети на двойката и пренатална диагностика за следващи бременности.

Авторите благодарят на Tania Rodríguez и Daniel Rodríguez за определянето на органични киселини, Katiuska Araujo и Isabel Arias за анализа на аминокиселини и цистин-хомоцистин; на д-р Marisel De Lucca и лицензията Liliana Casique за извършване на ДНК екстракция. и д-р Хорхе Вилегас, който стартира Програмата за изследване на вродените грешки на метаболизма и неонаталния скрининг във Венецуела, и със своя опит и подкрепа си сътрудничи в обучението на професионалисти в тази област. Оценяваме и финансирането, предоставено от фондация „Ramón Areces“.

1. Scriver CH, Beaudet MD, Sly W, Valle D, Childs B, Kinzler K, Vogelstein B. Метаболитните и молекулярни основи на наследствените заболявания. Т. II. Част 9. Нарушения на метаболизма на пропионат и метилмалонат. Редакция McGraw-Hill, Ню Йорк, 8-мо издание 2001, 2165-2194. [Връзки]

2. Коломбо М, Корнехо М, Райман Е. Вродени грешки на метаболизма. Актуализирано второ издание. 2003. Редакция Universitaria. Глава 3. стр. 92-98. [Връзки]

3. Willard HF, Rosenberg LE. Унаследени дефицити на човешка активност на мутаза на метилмалонил CoA: намалява афинитета на мутантния апоензим към аденозилкобаламин. Biochem Biophys Res Commun 1977; 78: 927-934. [Връзки]

4. Martinez MA, Rincon A, Desviat LR, Merinero B, Ugarte M, Perez B. Генетичен анализ на три гена, причиняващи изолирана метилмалонова ацидемия: идентифициране на 21 нови алелни варианта. Mol Genet Metab 2005; 84: 317-325. [Връзки]

5. Acquaviva C, Benoist JF, Pereira S, Callebaut I, KosKas T, Porquet D, Elion J. Molecular Basics of Methylmalonyl CoA mutase apoenzyme defect при 40 европейски пациенти, засегнати от mut (o) и mut (-) форми на метилмалонова ацидемия: идентифициране на 29 нови мутации в гена MUT. Hum Mutat 2005; 25: 167-176. [Връзки]

6. Кран AM, Ledley FD. Групирането на мутации в метилмалонил CoA мутаза се свързва с мут-метилмалонова ацидемия. Am J Hum Genet 1994; 55: 42-50. [Връзки]

7. Janata J, Kogekar N, Fenton W. Експресия и кинетична характеристика на метилмалонил CoA мутаза от пациенти с мут-фенотип: доказателства за естествено срещащо се интералелно допълване. Hum Mol Genet 1997; 6: 1457-1464. [Връзки]

8. De Baulny HO, Benoist JF, Rigal O, Touati G, Rabier D, Saudubray JM. Метилмалонова и пропионова ацидемия: управление и резултат. J Inherit Metab Dis 2005; 28: 415-423. [Връзки]

9. Horster F, Hoffmann GF. Патология, диагностика и лечение на метилмалонова ацидурия - скорошен напредък и нови предизвикателства. Педиатър Нефрол 2004; 19: 1071-1074. [Връзки]

10. Леонард СП. Управление и резултат от пропионова и метилмалонова ацидемия. J. Inherit Metab Dis 1995; 18: 430-434. [Връзки]

11. Baumgartner ER, Viardot C. Дългосрочно проследяване на 77 пациенти с изолирана метилмалонова ацидемия. J Наследяване Dis. деветнадесет и деветдесет и пет; 18: 138-142. [Връзки]

12. Al-Essa M, Bakheet S, Patay Z, Al Shamsan L, Al-Sonbul A, Al-Watban J, Powe J, Ozand PT. Флуоро-2-дезоксиглюкоза (18 FDG) PET сканиране на мозъка при пропионова ацидемия и ЯМР корелации. Brain Dev 1999; 21: 312-317. [Връзки]

13. Burlina AP, Manara R, Calderone M, Catuogno S, Burlina AB. Дифузионно претеглено изображение при оценка на неврологично увреждане при пациенти с метилмалонова ацидурия. J Inherit Metab Dis 2003; 26: 417-422. [Връзки]

14. Nicolaides P, Leonard JV, Surtees RAH. Неврологичен резултат от метилмалонова ацидемия. Arch Dis Child 1998; 78: 508-512. [Връзки]

15. Nyhan WL, Bay C, Beyer E, Mazi M. Неврологично неметаболитно представяне на пропионова ацидемия. Arch Neurol 1999; 56: 1143-1147. [Връзки]

16. Shevell M, Matiaszuk N, Ledley FD, Rosenblatt DS. Различни неврологични фенотипове сред mut 0 и mut ? пациенти с дефицит на мутаза на метилмалонил Co A. Am J Med Genet 1993; 45: 619-624. [Връзки]