1 Отделение по хемато-онкология. Национален институт по медицински науки и хранене Салвадор Зубиран.
2 Служба по радиационна онкология на Медицински център Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.
3 Служба по онкологична патология на Националния институт по рака
4 Служба по медицинска генетика на Националния институт по рака
5 Директор на кариера в храненето и цялостното благосъстояние. Tecnológico de Monterrey, кампус Гуадалахара.
* Автор-кореспондент: Flores-Balcázar C
Хемато-онкологично отделение
Национален институт по медицински науки и
Хранене Салвадор Зубиран.
Електронна поща: [имейл защитен]
Дата на получаване: 11 януари 2015 г. Приета дата: 28 януари 2015 г. Дата на публикуване: 08 февруари 2015 г.
Резюме
Ролята на различните видове клетъчна смърт като защитен механизъм срещу канцерогенезата в многоклетъчните организми е добре документиран процес, но през последното десетилетие множество агенти от естествен произход са показали своя хемопревентивен капацитет чрез действието си върху специфични молекули на пътища на апоптоза. Този процес се задейства от извънклетъчни стимули (външен път) и стимули, активирани в самата клетка (вътрешен път). Този преглед изследва потенциалните взаимодействия на хранителните компоненти в контекста на апоптозата.
Ключови думи
Апоптоза, диета, хранителни вещества, химиопрофилактика.
Въведение
Терминът апоптоза идва от гръцкия термин, който означава „падане на листата“ [1]. Тази регулирана форма на клетъчна смърт е сложен процес, който включва активното участие на засегнатите клетки във верига на самоунищожение, което причинява промяна на мембранната структура, намаляване на размера на клетките, намаляване на обема на ядрото, кондензация на хроматин и фрагментация на ДНК поради активиране на ендонуклеази. Апоптозата и нейната връзка с диетичните компоненти е установена от наблюдението, че една от съставките на зеления чай, молекулата - епигалокатехин галат [GEGC] - насърчава индуцирането на апоптоза и секвестирането на клетъчния цикъл в много видове неопластични клетки, без да засяга нормалното клетки при физиологични концентрации [2,3].
Този тип клетъчна смърт се контролира по два начина (Фигура 1): вътрешният или митохондриално медииран и външният или рецептор медииран път. Вътрешният път се регулира от семейството на белтъци В-клетъчна левкемия/лимфом 2 [Bcl 2], които контролират пропускливостта на митохондриалната мембрана [4].
Фигура 1: Диетични агенти, които индуцират апоптоза, като пречат на външните и вътрешните пътища.
За разлика от него, външният път започва с взаимодействието на лиганда със смъртния рецептор, което води до активиране на каспаза-8 и каспаза-3. Впоследствие каспаза-3 се разцепва на различни субстрати, водещи до апоптоза [3].
По външния път, специфичен лиганд се свързва със смъртния рецептор, разположен на клетъчната повърхност и насърчава набирането на адапторната молекула FADD, за да активира каспаза-8, която задейства активирането на последващи ефекторни каспази като каспаза 3, разпространявайки се по този начин на процеса на апоптоза. Вътрешният път се характеризира с проникване на митохондриалната мембрана за освобождаване на апоптогенни митохондриални протеини, които се транслоцират в митохондриите, където те индуцират освобождаването на цитохром с директно или чрез комплекси с мембранни протеини.
Цитохром с заедно с Apaf-1 и прокаспаза-9 образуват апоптозомата, където се активира каспаза 9. Двата пътя на апоптоза се сближават в каспаза 9, тъй като той е в състояние директно или индиректно да активира каспаза 8, която медиира протеолитично активиране на BID. GECG, ресвератрол, апигенин, фисетин, нар, делфинидин, лупеол, куркумин, генистеин, лутеолин, лупеол и индол-3-карбинол действат по външния път, докато GECG, ресвератрол, апигенин, физетин, нар, делфинидинкумен лутеолин, индол-3-карбинол, капсаицин и силибинин действат върху вътрешния път на апоптоза.
Биоактивни диетични съединения и тяхното взаимодействие с апоптозата
Някои храни с естествен произход съдържат значителни количества биоактивни фитохимикали, които осигуряват ползи за здравето в допълнение към основното хранене, като намаляват риска от хронични заболявания и канцерогенеза [5]. Към днешна дата в диетата са идентифицирани четиридесет хранителни вещества с превантивни ефекти срещу рак, включително зелен чай, червено вино, джинджифил, соя, карфиол и броколи [6] маса 1). Като цяло антиоксидантният потенциал на фитохимикалите е добре документиран и те се класифицират на: феноли, каротеноиди, алкалоиди, сярноорганични съединения и терпеноиди [7]. Тези съединения допринасят за вкуса и цвета на много плодове и зеленчуци, както и като съществени съставки за нормалния растеж, развитие и защита на растението [8].
| Куркумин | Куркума | |
| Ресвератрол | Грозде | |
| Птеростилбен | Боровинки | |
| Галат-3-епигалокатехин (GECG) | Чай | |
| Акацетин | Хризантема | |
| [6] -Джингерол | Джинджифил | |
| [6] -Шогаол | Джинджифил | |
| Лутеолин | Целина | |
| Капсаицин | чили | |
| Индол-3-карбинол | Зеле | |
| Фенетил изотиоцианат | Броколи | |
| Сулфорафан | Броколи | |
| Диалил сулфид | Чесън | |
| Алицин | Чесън | |
| Ликопен | Домат | |
| Кофеинова киселина Фенетил естер | Пчелен мед |
Маса 1: Химическа формула и хранителен източник на основните компоненти на диетата с проапоптотичен капацитет
Механизъм на действие на хранителните вещества върху вътрешния път на апоптоза
Много компоненти на диетата индуцират апоптоза чрез вътрешния път, причинявайки активирането на каскада от сигнали, които насърчават проникването на външната мембрана на митохондриите и освобождаването на про-апоптотични фактори, включително цитохром с, ендонуклеаза G, вторичен активатор на каспази, получени от митохондрия [Smac]/директен инхибитор на апоптоза протеин [PIA] [DIABLO], висока температура, изискваща протеин А2 [HtrA2], и фактор, индуциращ апоптоза [AIF] [9].
| Каротеноиди | Ликопен | • Понижаване на регулирането на pAkt и pBad • Модулация на p53, Bcl-2, Bax и Bim • Активиране на каспази • Освобождаване на цитохром c |
| Фенолни киселини | CAPE | • Регулиране надолу на Cyclin D1, c-myc и b-catenin • Промяна на протеините, инхибиращи апоптозата • Индукция на p53, Fas, Bax • Активиране на каспази |
| Флавоноиди | Лутеолин | • Подрегулиране на ERk и Akt • Модулация на TNF пътя, индуциран от NF-jB • Раздробяване на семейството Bcl-2 • Активиране на каспази • Индукция на освобождаване на цитохром с • Модулация на транслокация Bax/Bak в митохондриите • JNK активиране |
| Генистеин | • Сенсибилизира към TRAIL-индуцирана апоптоза • Насърчава взаимодействието на ендоплазмения стрес на ретикулума и промяната на увреждането на митохондриите • Инхибира NF-jB • Активира Akt и каспаза-3 • Подрегулация Bcl-2 • Посредничи при взаимодействието с каспаза-7 и каскада ASK1-p38 • Увеличава освобождаването на Ca2 + от ендоплазмения ретикулум • Активира калпаин и каспаза-12 | |
| Силибинин | • Инхибира конститутивното активиране на Stat3 • Активира пътя p53-каспаза 2 • Понижава регулирането на сурвивин, Akt и NF-jB • Модулира Bcl-2 протеиновото семейство и CDKI-CDK каскадата | |
| Акацетин | • Надрегулира Fas и FasL, p53, p21 и Bax • Увеличава производството на реактивни кислородни видове • Променя митохондриалния трансмембранен потенциал • Активира каспазите | |
| 5-хидрокси-3,6,7,8, 39,49-хекса-метоксифлавон | • Повишава концентрацията на вътреклетъчен Ca2 + • Изчерпване на запасите от Ca2 + на ендоплазмения ретикулум • Модулация на митохондриалната функция • Повишено производство на реактивни кислородни видове • Bax регулиране и активиране на каскадната каскада | |
| EGCG | • Намалява активността на сурвивин и AKT киназа • Модулира семейството на протеини Bcl-2 • Инхибира ERKs и PI3K/Akt пътя • Активира Fas и каскадната каскада. | |
| Стилбени | Ресвератрол | • Модулира ERK активиране • Инхибира експресията на рибозомния протеин pS6 • Активен към p53 • Причинява изчерпване на Ca2+ • Насърчава отварянето на PTM • Модулира pAkt и каспаза-9 |
| Птеростилбен | • Активира Fas/Fasl, индуцира GADD153 и каскадната каскада. • Увеличава експресията на p53 и p21 • Намалява циклините и pRb. • Променя потенциала на митохондриалната мембрана. | |
| Полифенол или монофенол | Куркумин | • Повишава съотношението Bax/Bcl-2, индуцира цитохром c и освобождаването на Smac/DIABLO • Инхибира NF-jB и PI3K/Akt сигнализиране • Понижава регулирането на експресията на EGFR и активността на ERK • Увеличава производството на реактивни кислородни форми и Ca2+ |
| [6] -Джингерол | • Инхибира експресията на Bcl-2 • Повишава експресията на TRAIL, индуцирана от активирането на каспази 3/7 • Инхибира активирането на TRAIL, индуцирано от NF-jB • Намалява експресията на циклин А и CDK. | |
| [6] -Шогаол | • Увеличава производството и изчерпването на вътреклетъчното съдържание на GSH • Променя митохондриалния трансмембранен потенциал • Регулира активирането на p38 MAPK, p-SAPK/JNK и STAT3 | |
| Капсаицин | • Променя притока на Ca2 + и митохондриалния трансмембранен потенциал • Активира каспаза-3 и p38 MAPK пътя • Modula Bcl-2/Bax | |
| Сяроорганични съединения | Диалилсулфид | • Променя митохондриалния трансмембранен потенциал • Подрегулира Bcl-2 и Bcl-XL • Активен към p38 и ERK • Намалява вътреклетъчния GSH |
| Алицин | • Индуцирайте освобождаването на AIF от митохондриите • Активира каскадната каскада | |
| Изотиоцианати | Сулфорафан | • Сенсибилизира към TNF-медиирана апоптоза • Намалява ERK и Akt • Намалява семейството на протеини, инхибитори на апоптоза • Увеличава експресията на Apaf-1 • Инхибира NF-jB транслокацията • Активира калпаин и каспаза-12 |
| PEITC | • Индуцира освобождаването на цитохром c и Smac/DIABLO • Увеличава производството на реактивни кислородни видове • Променя потенциала на митохондриалната мембрана • Инхибира ERK, Akt, c-mic • Увеличава транскрипционната активност на AP-1 |
Таблица 2: Диетични хранителни вещества, известни със своето действие върху индукцията на апоптоза и предложените от тях механизми на действие.
Механизъм на действие на хранителните вещества във външния път на апоптоза
Фенетил естерът на кофеиновата киселина [ACFE] индуцира апоптоза чрез Fas активиране с индукция на p53, Bax, активиране на каспаза и регулиране надолу на циклин D1, c-myc и b-катенин в човешки туморни клетки [30-32]. Лечението на TRAIL-резистентни клетки A549 със субтоксична концентрация на сулфорафан сенсибилизира тези клетки към TRAIL-медиирана апоптоза [33]. Лутеолинът, флавоноид, често срещан в някои лечебни растения, сенсибилизира белодробните ракови клетки към апоптоза, медиирана от фактор на некроза на тумора чрез потискане на ядрения фактор jB [NF-jB] чрез натрупване на реактивни кислородни видове и повишаване на JNK [c-Jun NH2 терминални кинази] за увеличаване на апоптозата, индуцирана от фактор на туморна некроза (вж Таблица 2) [3. 4].
Механизъм на действие на диетичните хранителни вещества върху клетъчното сигнализиране за апоптоза.
Сигналната каскада от MAP кинази [митоген-активирани протеинкинази] включва извънклетъчни регулирани от сигнал протеинкинази [ERKs], JNKs/активирани от оксидативния стрес протеинкинази и p38 кинази и участват в стимулирана от стимула апоптоза като генотоксичен стрес и Фас [Апо-1/CD95] [35]. Транслокацията на MAP кинази в ядрото причинява фосфорилиране на множество субстрати, включително транскрипционните фактори AP-1, ATF-2 и NF-jB. Извънклетъчните сигнално регулирани протеинкинази [ERKs] предават сигнали, инициирани от растежни промотори, включително ендоваскуларен растежен фактор [EGF]. За разлика от това е показано, че пътят на фосфатидилинозитол 3-киназа [PI3K] -AKT инхибира апоптозата в повечето клетъчни линии [55]. Много биоактивни съединения в диетата индуцират апоптоза, причинявайки нарушаване на клетъчната сигнализация. Капсаицинът значително увеличава p38 MAPK и JNK1 [36,37]. Лутеолин, силибинин, GEGC, ресвератрол, куркумин, сулфорафан и PEITC индуцират апоптоза чрез модулация на PI3KAKT и ERK пътищата [38-44].
Завършеност
Хемопревентивните съединения в диетата предлагат голям потенциал срещу рак чрез инхибиране на процеса на канцерогенеза чрез регулиране на клетъчната защита и механизмите за клетъчна смърт. Жизнено важен въпрос е дали превръщането на нормална клетка в неопластична клетка може да бъде намалено чрез поглъщане на терапевтични дози от тези средства от диетата. Апоптозата е сложен процес, включващ външния и вътрешния път с множество специфични цели. Има все повече доказателства, че апоптозата е молекулярна цел на диетичните компоненти при химиопрофилактиката на рака.
Разбирането на критичните събития, свързани с канцерогенезата, предоставя възможност за предотвратяване на рак чрез индуциране на апоптоза в туморни клетки, като същевременно се запазват нормалните клетки. Тези химиопрофилактични средства, когато се прилагат с лъчетерапия или химиотерапия, могат да подобрят ефикасността на тези лечения чрез увеличаване на туморния отговор, намаляване на токсичността и сенсибилизиране на туморните клетки до съпътстваща химиорадиотерапия.
Доказателствата подкрепят схващането, че комбинацията от тези хранителни вещества е по-ефективна от лечението само с едно, но липсва повече информация, за да се изяснят основните молекулярни механизми между естествените компоненти на диетата и клетъчната смърт. По-доброто разбиране в тази област ще позволи химиопрофилактиката не само на рак, но и на сърдечно-съдови, неврологични, автоимунни и възпалителни заболявания.
Конфликт на интереси
Авторите не декларират конфликт на интереси с публикуването на тази статия.
- Inside Health Те избират средиземноморската диета за най-доброто за 2019 година
- ПЕТЕЛИ »Характеристики, диета, местообитание, размножаване, как се класифицират пеперудите,
- Храната като източник на енергия, хранителни вещества и други биоактивни вещества - Онлайн курсове
- Тайландски масаж и макробиотична диета, нови техники, класифицирани като псевдотерапии от Health
- Водораслите са страхотни доставчици на хранителни вещества от интерес за здравословното хранене