Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в Актуализиращия курс по фармакология, организиран от Medwave Limited Training и Учебното звено на болница Padre Hurtado между 9 и 30 юни 2003 г. Директор на курса: д-р Хуан Диего Мая.

medwave

Процесите на елиминиране на лекарството включват две физиологични ситуации: биотрансформация и екскреция. Биотрансформацията се осъществява за предпочитане в черния дроб, но не изключително, тъй като червата, плацентата и белите дробове могат да участват в този процес, който цели ензимната трансформация на всяко вещество, екзогенно за организма, във водоразтворими метаболити, за да улесни бъбречната екскреция. мастноразтворимото лекарство е, толкова по-дълго ще остане в тялото. Например, органофосфатният инсектицид ДДТ е толкова разтворим в мазнини, че остава в черния дроб, без да се метаболизира, поради което не се елиминира.

Водоразтворимото лекарство може да бъде филтрирано или секретирано на нивото на бъбречните каналчета и когато достигне урината, не се реабсорбира, поради което се елиминира. Ензимната трансформация във водоразтворими метаболити може да доведе до фармакологично активни метаболити; Например, диазепам има полуживот от 36 часа, но има и активен метаболит, чийто полуживот е 100 часа, така че този метаболит също трябва да се метаболизира на чернодробно ниво, за да спре ефекта на лекарството. Когато пациентът погълне остро предозиране на ацетаминофен, той унищожава запасите от чернодробен глутатион, което води до производството на токсикологично активни метаболити, които причиняват остра чернодробна некроза. Останалите лекарства и техните метаболити се инактивират в черния дроб (фиг. 1).

Фигура 1. Елиминиране на лекарства. Необратимо отстраняване на лекарството от тялото по всички пътища.

Метаболизмът е последователен процес, който протича в две фази, при които участват две ензимни групи. По време на ензимната фаза I обработвам лекарствата стават силно реактивни вещества; тук чернодробният цитохром P-450 играе основна роля. Реактивното полярно производно на фаза I ще бъде субстратът за фази II ензими, в които може да се подложи на процеси на глюкурониране, ацетилиране и метилиране, в допълнение към добавянето на аминокиселини или глутатион. Когато реактивното лекарство е конюгирано с една от тези молекули, то губи реактивност и липоразтворимост, тоест се превръща във водоразтворимо вещество, което лесно ще бъде елиминирано. Има лекарства, които не се метаболизират, като пеницилин, който се екскретира от тялото, когато попадне. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) се екскретират в 98% без промяна и салицилатите могат да претърпят известна степен на глюкурониране (фиг. 2)

Фигура 2. Фази на лекарствения метаболизъм.

Цитохром Р-450 е набор от протеини с окислителна ензимна активност, които се намират в гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми) на хепатоцита. Тази система е неспецифичен и лесно индуцируем, тоест неговата активност се увеличава в присъствието на вещество; Ето защо пациентът пушач се нуждае от по-големи количества аминофилин, отколкото непушач, поради факта, че техните чернодробни ензими са индуцирани. От своя страна цитохромът Р-450 е потенциално наситен, защото има ограничено количество ензим; Това означава, че ако се добави излишък от вещество, системата се насища. Също така е лесно неподвластен; например, еритромицин е способен да инхибира чернодробните ензими, които метаболизират цизаприд, лекарство, което само има сърдечна токсичност, поради което комбинацията цизаприд-еритромицин не трябва да се използва, особено при деца, тъй като може да причини фатални аритмии.

Факторите, които определят ефективността на черния дроб за елиминиране на лекарства, са: количеството лекарство, което достига черния дроб в единица време, което зависи от притока на кръв и концентрацията на лекарството в кръвта; концентрацията на свободното лекарство, т.е. тази, която не е свързана с плазмените протеини; и активността на ензимните системи, участващи в биотрансформацията.

Бъбречна екскреция на лекарства

Има три механизма на бъбречна екскреция на лекарства, които могат да действат самостоятелно или в комбинация с други:

Гломерулна филтрация: това е еднопосочен процес, който зависи пряко от свободната фракция на лекарството. Всяко вещество, което достигне гломерула, ще бъде филтрирано, стига молекулният размер да не е твърде голям или че фракцията от веществото, което достига гломерула, не може да бъде филтрирана поради свързването му с протеини, тъй като по този начин има по-голяма молекулна молекула размер. Нормалната скорост на гломерулна филтрация е 125 до 130 mL/min.

Активна тубулна секреция: изисква наситни транспортни системи и зависи от бъбречния плазмен поток (нормална стойност: 425-650 mL/min). В проксималния тубул тези вещества могат да се секретират активно в лумена на тръбата, тъй като афинитетът на тубулните транспортери е по-голям от афинитета на плазмените протеини.

Тръбна реабсорбция: този процес може да бъде активен или пасивен. Той се влияе от рН на урината, тъй като нейонизираните молекули са мастноразтворими. Ако веществото е мастноразтворимо, то ще бъде реабсорбирано в проксималните тубули практически на 100%; само тези йонизирани и водоразтворими вещества няма да се реабсорбират и следователно ще се екскретират.

Разрешение

Фигура 3. Изчисляване на клирънс на лекарство.

При терапевтични условия и като се има предвид, че органът е способен да обработва фиксиран обем плазма, процентът на лекарството, което ще бъде елиминирано като функция на времето, винаги е постоянен. Например, ако има количество х/мл лекарство в плазмата, през следващата единица време ще има 50% по-малко, т.е. 0,5 х/мл и през следващата единица време ще има 25%, или 0, 25 x/ml, т.е. 50% намаление от горното. Следователно скоростта на изчезване на лекарството в организма е бърза, т.е. с кинетика от порядък 1 (фиг. 4).

Фигура 4. Кинетика на реда 1

Когато системата за елиминиране е наситена, т.е. когато има излишък от лекарство и системата трябва да обработва определено количество лекарство наведнъж, в този случай спадът в плазмената концентрация на лекарството е постоянен, малко количество в даден момент. Ако имаме плазмена концентрация 500 mg/ml и метаболитната система за екскреция е наситена, тя ще може да се справи само с постоянно количество, например 15 mg/час. Един час ще има 485 mg/ml; тогава за 2 часа ще излязат само 30 mg, когато при други условия биха излезли 400. Това съответства на кинетика от порядък 0, където системата е срутена. Този тип кинетика се наблюдава, когато пациентът е интоксикиран с аспирин или етанол; по тази причина алкотестът се екстраполира по време на инцидента, тъй като се губи малко количество с линейна зависимост (Фиг. 5).

Фигура 5. Кинетика на ред 0.

Елиминационен полуживот

Елиминационният полуживот е времето, необходимо за намаляване на плазмената концентрация на лекарството с 50%. Когато се прилага лекарство, всеки полуживот има процес на натрупване, но този процес не е безкраен, а по-скоро се установява баланс между това, което влиза и излиза, което се нарича стационарно състояние, Той произвежда терапевтичните плазмени колебания в непрекъснат режим. Това състояние се достига след 4-5 полуживота. След 4 полуживота 94% от елиминирането е завършено и 94% от стабилното състояние е достигнато.

Ако пациент със сърдечна недостатъчност трябва да приема дигиталис, за да достигне стабилно състояние, той ще трябва да получава дневна доза в продължение на 7 дни; след това трябва да се достави натоварваща доза, за да се достигне бързо стационарно състояние. От друга страна, ако дигоксин се прилага на всеки полуживот, за 7 дни се достига стационарно състояние, при което количеството на влизащото лекарство е равно на излизащото.

Елиминационният полуживот зависи от обема на разпределение и от изчистване. Ако има голям обем на разпределение, това означава, че има много лекарство в тъканите, т.е. малко лекарство, което може да се елиминира и по този начин намаляването на плазмената концентрация ще бъде постепенно; следователно, ако обемът на разпределение е висок, полуживотът на лекарството ще бъде по-дълъг. Основен изчистване, полуживотът на лекарството ще бъде по-кратък, тъй като за всеки обем, който органът обработва, цялото лекарство, съдържащо се в този обем, ще бъде елиминирано. Напротив, ако изчистване е нисък, полуживотът на лекарството ще бъде по-дълъг. С тези два параметъра могат да бъдат проектирани режими на дозиране, които са полезни за лекарства като антиаритмици, теофилин и антиконвулсанти, т.е. лекарства с тесен терапевтичен диапазон. Например, в случай на аритмия, за да се получи незабавен ефект, се дава натоварваща доза и впоследствие поддържаща доза.

Полуживотът на парацетамол варира между 4 и 6 часа, така че за поддържане на плазмената концентрация той трябва да се дозира на подходящи интервали и да се прилага поне на всеки полуживот, а не само когато има болка. Когато има лош терапевтичен отговор на болкоуспокояващите, това може да се дължи на това, че те се дават на неподходящи интервали. По този начин познаването на полуживота на лекарството е полезно за проектиране, планиране и рационализиране на терапевтичните режими.

Заключения относно полуживота на лекарството:

  • След всяка доза количеството на лекарството в тялото се увеличава, количеството на отстраненото лекарство се увеличава и скоростта на натрупване намалява.
  • Ако обемът на разпределение е голям, отнема повече време, за да достигне стабилно състояние и отделянето е бавно.
  • Ако увеличите изчистване, времето за достигане на стабилно състояние е по-малко.
  • Ако интервалът на приложение на лекарството е по-малък от времето на полуживот, натрупването е токсично.

Стационарно състояние

Когато количеството лекарство, постъпващо в тялото, е равно на излизащото количество, се казва, че плазмената концентрация е достигнала стабилно състояние.

Лекарството се натрупва в тялото, когато: количеството, което постъпва, е по-голямо от това, което излиза; скоростта на влизане е по-голяма от скоростта на излизане; или същата доза се прилага на интервали, по-кратки от времето на полуживот. Например, ако на пациента се дават 500 mg парацетамол на всеки 4 часа, той ще бъде в стабилно състояние; но ако нямате добър терапевтичен отговор към лекарството и дозата се увеличава до 1000 mg на всеки 4 часа, стационарното състояние на тази нова доза парацетамол ще бъде постигнато в рамките на 4 полуживота; Това се случва, когато се прилага по-висока доза в същия интервал от време, но ако този парацетамол се прилага на всеки 2 часа, дори ако е 500 mg, след 6 часа пациентът ще бъде интоксикиран с лекарството.

Можете да промените интервала или дозата, но има колебания между максималната и минималната доза. Чрез прилагане на постоянна доза от лекарството, дозата се коригира спрямо терапевтичната средна плазмена концентрация, какъвто е случаят при непрекъсната инфузия, където дозата е средно между максималната доза и минималната терапевтична доза; но ако лекарството се прилага перорално на всеки полуживот, ще има колебания на дозата, така че концентрацията ще намалее наполовина и след това тази загуба ще се възстанови, докато се натрупа. Ако колебанията на дозата са в терапевтичния диапазон, няма да има проблем. Понякога дозите могат да бъдат модифицирани, като се увеличават и също така се увеличават интервалите на приложение; Това може да се постигне чрез познаване на фармакокинетичните параметри на лекарството, т.е. обем на разпределение, полуживот, клирънс, наред с други (фиг. 6).

Фигура 6. Флуктуация на плазмените концентрации по отношение на интервала и дозата на приложение.

Целите на режимите на дозиране са: поддържане на терапевтични концентрации на лекарството в стабилно състояние; индивидуализация на терапията; поддържайте плазмената концентрация в подходящи граници; той се използва за предпочитане за лекарства с тесен терапевтичен прозорец като антиконвулсанти, антиаритмици, дигоксин и теофилин. Теофилин и карбамазепин са способни да индуцират свой собствен метаболизъм чрез ензимната индукция на цитохром Р450, за което трябва да се установи режим на дозиране, като се има предвид този факт и дозите на лекарството се увеличават при необходимост.

The поддържаща доза това е най-подходящото количество лекарство за приложение, при непрекъсната или периодична инфузия, с цел поддържане на стабилно състояние. Изчислената стойност зависи от изчистване на лекарството; Когато приложението е перорално, дозата ще зависи от полуживота на лекарството и се получава от продукта на изчистване чрез плазмена концентрация. Ако поддържащата доза се умножи по полуживота, резултатът е интервалът на приложение на лекарството.

The натоварваща доза Това е количеството лекарство, необходимо за бързо достигане на желаната концентрация, в терапевтичния диапазон. Това означава, че физическите резервоари ще бъдат пълни остро с лекарството. Винаги съществува риск от едновременно достигане на токсични плазмени концентрации, поради което дигоксин се прилага частично, а не като болус. Натоварващата доза зависи от обема на разпределение на лекарството.

Мониторинг на плазмените концентрации

  • Когато има ясна връзка между плазмената концентрация и желания ефект.
  • Когато плазмената концентрация не може да се предвиди от дозата на лекарството, тъй като има голяма вариабилност между пациентите и малка вътрешноличностна вариабилност.
  • Когато е трудно да се наблюдават нежелани лекарствени реакции (НЛР) или токсични ефекти.
  • Когато НЛР са подобни на заболяването, например нива на литий при биполярни пациенти, нарастващата литемия увеличава риска от НЛР на лекарството. Карбамазепин има хепатотоксичен ефект, поради което трябва да се наблюдава.
  • При лекарства с тесен терапевтичен прозорец, като дигоксин или антиаритмици.
  • Когато има терапевтичен неуспех, т.е. липса на придържане към лечението, лоша поносимост или лоша абсорбция на лекарството.
  • Когато се подозира взаимодействие на друго лекарство, което намалява терапевтичните ефекти, например взаимодействието цизаприд-еритромицин.
  • При съмнение за предозиране или злоупотреба.