Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Следвай ни в:
Ароматазните инактиватори представляват нов клас лекарства с уникален механизъм на действие, който ги различава от инхибиторите на ароматазата. За разлика от анастрозола и летрозола, ароматазните инактиватори инхибират синтеза на естроген, като се свързват необратимо с ароматазата и по този начин блокират синтеза на естроген, докато се синтезират нови молекули на ароматаза.
Необратимите гасители са структурно подобни на естествените ароматазни субстрати и се разпознават като субстрати от каталитичната зона на ароматазния цитохром P450. Веднъж прикрепени към ензима, необратимите инактиватори образуват комплекс, който се свързва ковалентно и необратимо с каталитичната част на ароматазата. Тъй като необратимите инактиватори не могат да бъдат изместени от активното място в присъствието на андрогени, инактивирането на ензима е завършено и може да бъде възстановено само със синтеза на нови ензимни молекули.
Основните характеристики на екземестан са както следва:
Необратимо инактивиране на ензимния комплекс на ароматазата.
Намаляване на плазмените естрогени с повече от 90% и обща ароматизация на тялото с 98%.
Проспективно демонстрирано предимство за оцеляване в сравнение с мегестрол ацетат.
Активност при пациенти с рак на гърдата с висцерално заболяване.
Липса на кръстосана резистентност с препоръчани обратими инхибитори на ароматазата във фаза II проучване.
Механизъм на действие
Екземестанът е необратим ароматазен инактиватор, структурно свързан с естествения субстрат на андростендиона. Имитирайки естествения субстрат, той се свързва с ензима ароматаза и се обработва от него, за да се свърже необратимо с неговия активен център, причинявайки инактивирането му. Следователно ензимът никога не е достъпен за естествения субстрат. За възстановяване на ензимната активност е необходим нов синтез на ензима ароматаза. Поради необратимо инактивиране на екземестан ароматаза се получава следното:
Значително по-ниска циркулираща концентрация на естроген при жени в менопауза.
Неоткриваеми ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон.
Липса на ефект върху други ензими, участващи в стероидогенния път.
Фармакокинетичните проучвания показват, че след перорално приложение абсорбцията на екземестан е бърза и обширна (> 42%). Средните пикови плазмени концентрации от 18 ng/ml се постигат в рамките на 2 часа след приемане на единична доза от 25 mg. Стационарните плазмени концентрации се постигат в рамките на 4 дни при многократно приложение. Крайният полуживот на екземестан е 22 часа.
Екземестан има висок обем на разпределение и е широко разпространен в тъканите. Свързването на лекарството с плазмените протеини е приблизително 90%. След перорално приложение на единична радиоактивно маркирана доза, пълното елиминиране настъпва в рамките на една седмица, като равни пропорции се елиминират в урината и изпражненията.
Клирънсът на екземестан е висок, дължащ се най-вече на окисляването на метиленовата група в позиция 6 и редукцията на 17-кето групата от алдоцеторредуктази или от двата процеса едновременно. Вторичните метаболити са неактивни или по-малко активни от изходното съединение при инхибиране на ароматазата. Цитохром P450 3A4 е основният изоензим, идентифициран при окисляването на екземестан.
Екземестанът е силно селективен за ензимите, участващи в стероидогенния път. Той не показва никаква прогестагенна активност и само при високи дози се наблюдава лека андрогенна активност, вероятно поради 17-хидропроизводното. В проучвания с многократни дози екземестан не променя секрецията на кортизол или алдостерон в изходно ниво или в отговор на ACTH при която и да е доза. Резултатите демонстрират селективността на екземестан и липсата на необходимост от прилагане на заместваща терапия с глюкокортикоиди или минералокортикоиди. Наблюдавано е леко повишаване на серумните LH и FSH дори при ниски дози, ефект, очакван в резултат на обратна връзка на нивото на хипофизата. Намаляването на концентрациите на естроген стимулира хипофизната секреция на тези хормони.
Роля на ароматазата в синтеза на естроген
Ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на екземестан 25 mg веднъж дневно като нова хормонална терапия за жени в постменопауза с метастатичен рак на гърдата е доказана в проучване фаза III и 5 проучвания фаза II.
Данните от клинични изпитвания фаза II показват, че няма кръстосана резистентност между екземестан и обратими инхибитори на ароматазата. При някои пациенти е получен отговор с екземестан срещу тумори, които не са се повлияли от лечение с обратими лекарства.
Необратими инактиватори и обратими инхибитори на ароматазата
Ползите от екземестан са демонстрирани в голямо проучване фаза III, включително 769 жени в постменопауза с рак на гърдата, в което той е сравнен с мегестрол ацетат. Пациентите, лекувани с екземестан, имат по-голяма продължителност на общата клинична полза, време до прогресия, време до неуспех на лечението и процент на преживяемост в сравнение с тези, които са получавали мегестрол ацетат.
По-конкретно, лечението с екземестан е свързано с:
Значително увеличение на преживяемостта: 19,6 седмично подобрение (75% преживяемост, 25-и персентил) и 23% намаляване на относителния риск от смърт, независимо от висцералното заболяване.
Значително увеличение на продължителността на общото обезщетение, определено като сбор от общия процент на отговор.
Значително увеличаване на времето до прогресия на тумора. Ретроспективен анализ на данните от проучването и още две проучвания от фаза II предполагат, че екземестанът е активен при пациенти с преобладаващо висцерално заболяване.
Обща преживяемост във фаза III проучване при жени в постменопауза с напреднал рак на гърдата, лекувани с екземестан или мегестрол ацетат като терапия от втора линия
Във фаза III проучвания степента на отговор е 25% за измерими белодробни лезии и 19% за чернодробни лезии при пациенти, лекувани с екземестан, в сравнение със 17% и 11% съответно за тези, лекувани с екземестан.
Пациентите, които са получавали екземестан, са имали значителни подобрения в общото благосъстояние, както и:
Относно физическата функция и функционалния статус.
При поява на умора, запек и диспнея.
При емоционални симптоми, загуба на апетит и болка, въпреки че подобренията са още по-големи с мегестрол ацетат.
Общо 1058 жени са лекувани с екземестан в доза 25 mg дневно. В клиничната програма лекарството демонстрира отлична поносимост, подобна на тази на инхибиторите на ароматазата. Повечето нежелани събития са с лека до умерена интензивност. Само 2,8% от пациентите са прекратили лечението поради нежелани събития, главно през първите 10 седмици от лечението.
Събитията от всички степени, считани за свързани с наркотици или с неопределена причина, включват горещи вълни, гадене, повръщане, умора и обрив. Делът на пациентите с прекомерно наддаване на тегло е значително по-висок в групата на мегестрол ацетат, отколкото при екземестан.
Резултатите от фаза II/III клинични проучвания показват, че терапията с екземестан не само предлага клинична полза в метастатичните условия, но че нейното проучване представлява ценна помощ за определяне на потенциалната полза от адювант. Клиничните проучвания показват, че адювантната терапия с тамоксифен в продължение на 5 години при лечението на ранен и постменопаузален рак на гърдата е свързана с по-продължителна преживяемост, тъй като допълнителна клинична полза се постига чрез увеличаване на противотуморната активност, като в същото време рискът от нежелани събития се намалява.
Екземестан предлага нова и ефективна терапевтична опция за лечение на напреднал рак на гърдата при жени в менопауза. Той се отличава от другите антинеопластични лекарства с различния си механизъм на действие, както и с уникалните си клинични ползи и повишена преживяемост. Благодарение на неговия специален механизъм на действие, намаляването на естрогена се увеличава максимално с екземестан. Плазмените концентрации на естроген са намалени с повече от 90%, докато общата ароматизация е намалена с 98%. Екземестан се прилага само веднъж дневно под формата на таблетка от 25 mg. *