, Д-р,

  • Медицински център на планината Синай
;

лекарства

, MD, Център за храносмилателни болести

Няколко класа лекарства са полезни при възпалителни заболявания на червата (IBD). За всяко заболяване се обсъждат подробности за неговия избор и употреба (вж. Лечение на болестта на Crohn и Лечение на улцерозен колит).

5-аминосалицилова киселина (5-ASA, месаламин)

5-ASA блокира производството на простагландини и левкотриени и оказва други благоприятни ефекти върху възпалителната каскада. Тъй като 5-ASA е активен само интралуминално и се абсорбира бързо от проксималното тънко черво, той трябва да бъде формулиран за забавена абсорбция при перорално приложение.

The сулфасалазин, изходният агент от този клас, той забавя абсорбцията чрез комплексиране на 5-ASA със сулфатна молекула, сулфапиридин. Комплексът се разцепва от бактериалната флора на дисталния илеум и дебелото черво, освобождавайки 5-ASA. Сулфатният остатък обаче причинява множество неблагоприятни ефекти (напр. Гадене, диспепсия, главоболие), пречи на абсорбцията на фолиева киселина и от време на време причинява сериозни нежелани реакции (напр. Хемолитична анемия или агранулоцитоза и рядко хепатит, пневмонит или миокардит). До 80% от мъжете могат да имат обратимо намаляване на броя и подвижността на сперматозоидите. Ако е предписано, сулфасалазин трябва да се дава с храна, първоначално в ниска доза (например 0,5 g перорално 2 пъти на ден) и дозата и честотата постепенно се увеличават в продължение на няколко дни до 1 до 1,5 g 4 пъти на ден. Пациентите трябва да приемат ежедневно добавки с фолиева киселина, 1 mg перорално, и да правят пълна кръвна картина и чернодробни тестове на всеки 6-12 месеца. Остър интерстициален нефрит, дължащ се на месаламин, е рядък; препоръчва се периодично проследяване на бъбречната функция, тъй като повечето случаи са обратими, ако бъдат разпознати навреме.

Лекарствата, които се състоят от 5-ASA комплекси с други превозни средства, изглеждат почти толкова ефективни, но имат по-малко неблагоприятни ефекти. The олсалазин (димер 5 - ASA) и балсалазид (5 - ASA, конюгирани с неактивно съединение) се разцепват от бактериални азоредуктази (като сулфасалазин). Тези лекарства се активират предимно в дебелото черво и са по-малко ефективни при заболявания на проксималното тънко черво. Дозировката на олсалазин е 1000 mg перорално 2 пъти на ден, а тази на балсалазид е 2,25 g перорално 3 пъти на ден. Олсалазин понякога причинява диария, особено при пациенти с панколит. Постепенното увеличаване на дозата и приемането й по време на хранене минимизират този проблем.

Други формули на 5-ASA използват покрития със забавено и/или удължено освобождаване. The Asacol HD ® (обичайна доза от 1600 mg перорално 3 пъти на ден) и Делзикол ® (800 mg 3 пъти дневно) са форми със забавено освобождаване на 5-ASA, покрити с акрилен полимер, чиято разтворимост рН забавя освобождаването на лекарството до навлизане в дисталния илеум и дебелото черво. The пентаза ® (1 g перорално 4 пъти на ден) е капсулирано удължено освобождаване 5 - ASA, капсулирано в етилцелулозни микрогранули, освобождавайки 35% от лекарството в тънките черва. Лиалда ® (между 2400 и 4800 mg веднъж дневно) и Априсо ® (1500 mg перорално веднъж дневно) са комбинирани състави със забавено освобождаване и удължено освобождаване, които могат да се прилагат веднъж дневно; по-рядкото му дозиране може да подобри спазването на лечението. Всички тези 5-ASA формулировки са повече или по-малко терапевтично еквивалентни.

5-ASA се предлага и в супозитории (500 или 1000 mg преди лягане или два пъти на ден) или клизми (4 g преди лягане или два пъти на ден) за ректит и болест на левия хемиколон. Тези ректални препарати са ефективни както за остро лечение, така и за дългосрочно поддържане при ректит и болест на левия хемиколон; тяхната полза може да се увеличи, когато се комбинира с перорален 5 - ASA. Пациентите, които не могат да понасят клизми поради ректално дразнене, трябва да получават пяна 5-ASA.

Кортикостероиди

Кортикостероидите са полезни при остри обостряния на повечето форми на възпалителни заболявания на червата, когато 5-ASA съединенията са недостатъчни. Вместо това те не са подходящи за поддръжка.

При тежко заболяване е показано хидрокортизон IV в дози от 300 mg/ден или метилпреднизолон в дози от 16 до 20 mg 3 пъти дневно при тежко заболяване; при умерена може да се предпише орален преднизон или преднизолон в дози от 40 до 60 mg веднъж дневно. Лечението продължава, докато симптомите отшумят (обикновено 7 до 28 дни), след което постепенно намалява с 5-10 mg седмично до 20 mg веднъж дневно. След това лекарството се намалява с 2,5-5 mg седмично в зависимост от клиничния отговор, докато се въвежда поддържащо лечение с 5-ASA или имуномодулатори. Неблагоприятните ефекти на високите дози кортикостероиди са хипергликемия, хипертония, безсъние, хиперактивност и остри психотични епизоди.

Може да се използва клизми или хидрокортизонова пяна при ректит и болест на левия хемиколон; Като клизма се прилагат 100 mg в 60 ml изотоничен разтвор веднъж или два пъти на ден. Клизмата трябва да се държи в червата възможно най-дълго; вливането през нощта, с пациент в ляво странично декубитално положение с повдигнати бедрата, може да удължи задържането и да удължи раждането. Ако е ефективно, лечението трябва да продължи всеки ден в продължение на 2-4 седмици и след това постепенно да се прекрати в продължение на 1-2 седмици.

The будезонид това е кортикостероид с висок чернодробен метаболизъм при първо преминаване (> 90%); следователно пероралното приложение може да има значителен ефект върху храносмилателните заболявания, но минимално потискане на надбъбречната жлеза. Пероралният будезонид има по-малко неблагоприятни ефекти от преднизолона, но не е толкова бързо ефективен и често се използва при по-малко тежки заболявания. Будезонид може да бъде ефективен за поддържане на ремисия в продължение на 8 седмици, но все още не е доказано, че е ефективен за дългосрочна поддръжка. Лекарството е одобрено за болест на Crohn на тънките черва, а за улцерозен колит се предлага ентерично покрита форма със забавено освобождаване. Дозировката е 9 mg веднъж дневно. Предлага се и извън САЩ като клизма.

Всички пациенти, които започват лечение с кортикостероиди (включително будезонид), трябва да приемат перорално витамин D от 400 до 800 единици/ден и калций в доза от 1200 mg/ден. Кортикостероидите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с хронично чернодробно заболяване, като цироза, тъй като бионаличността и клиничните ефекти могат да бъдат подобрени.

Имуномодулиращи лекарства

Антиметаболитите азатиоприн, 6-меркаптопурин и метотрексат също се използват в комбинирана терапия с биологични агенти.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

Азатиоприн и неговият метаболит 6-меркаптопурин инхибират функцията на Т-лимфоцитите и могат да предизвикат апоптоза на Т-клетките. Те са ефективни в дългосрочен план и могат да намалят нуждите от кортикостероиди и да поддържат ремисия в продължение на години. Тези лекарства често изискват 1 до 3 месеца, за да предизвикат клинична полза, така че кортикостероидите не могат да бъдат прекратени изцяло поне до втория месец. Азатиопринът обикновено се дозира 2,5 до 3,0 mg/kg перорално веднъж дневно, а 6 - меркаптопуринът е 1 до 1,5 mg/kg перорално веднъж дневно, но варира в зависимост от индивидуалния метаболизъм. Дозата на азатиоприн или 6-меркаптопурин трябва да бъде намалена с 50% и съответно коригирана въз основа на клиничния отговор и хематологичния мониторинг при пациенти, които са междинни метаболизатори.

Най-честите неблагоприятни ефекти са гадене, повръщане и общо неразположение. Потърсете признаци на потискане на костния мозък чрез редовен брой бели кръвни клетки (два пъти седмично в продължение на 1 месец, след това на всеки 1-2 месеца). Около 3-5% от пациентите имат панкреатит или висока температура; единият или другият противопоказа нов тест за предизвикателство. Хепатотоксичността е по-рядка и може да бъде изследвана чрез кръвни тестове на всеки 6-12 месеца. Тези лекарства са свързани с повишен риск от лимфом и немеланомен рак на кожата.

Преди да започнат тези лекарства, пациентите трябва да бъдат тествани за активността на тиопурин метилтрансфераза (TPMT), ензим, който превръща азатиоприн и 6-меркаптопурин в техните активни метаболити 6-тиогуанин (6-TG) и 6- метилмеркаптопурин (6-MMP). Пациентите също трябва да се подложат на генотипиране, за да открият варианти с ниска активност на този ензим. След започване на тези лекарства е полезно да се измерват нивата на 6-TG и 6-MMP, за да се осигурят безопасни и ефективни дози лекарства. Терапевтичната ефикасност е свързана с нивата на 6-TG между 230 и 450 пикомола на 8 × 10 8 еритроцити. Миелотоксичност може да възникне, когато нивата на 6-TG са> 450. Хепатотоксичността може да възникне, когато нивата на 6-MMP са> 5700 пикомола в 8 × 10 8 еритроцити. Концентрациите на метаболит са полезни и при пациенти без реакция, за да се разграничи несъответствието от резистентността.

Метотрексат

Метотрексат 15 до 25 mg перорално или подкожно седмично е от полза при много пациенти със стероидно-резистентна или стероид-зависима болест на Crohn, дори тези, които не са отговорили на азатиоприн или 6-меркаптопурин.

Циклоспорин и такролимус

The циклоспорин, който блокира активирането на лимфоцитите, може да бъде от полза за пациенти с тежък улцерозен колит, които не реагират на кортикостероиди и биологични агенти и които иначе могат да изискват колектомия. Единствената добре документирана индикация за болестта на Crohn е рефрактерни фистули или пиодермия. Началната доза е 2 до 4 mg/kg интравенозно при непрекъсната инфузия в продължение на 24 часа; при реагиращи пациенти се редува до орална доза от 6-8 mg/kg веднъж дневно с ранно въвеждане на азатиоприн или 6-меркаптопурин. Дългосрочната употреба (> 6 месеца) е противопоказана поради множество неблагоприятни ефекти (напр. Нефротоксичност, гърчове, опортюнистични инфекции, хипертония, невропатия). Циклоспорин обикновено не се предлага за пациенти с тежък улцерозен колит, който не реагира на кортикостероиди или биологични агенти, освен ако няма причина да се избягва най-безопасната лечебна възможност за колектомия. Ако се използва лекарството, най-ниските нива в кръвта трябва да се поддържат между 200 и 400 ng/ml и трябва да се разглежда като профилактика срещу Pneumocystis jirovecii по време на съпътстващото лечение с кортикостероиди, циклоспорин и антиметаболити.

The такролимус, имуносупресор, използван също при пациенти с трансплантация, изглежда толкова ефективен, колкото циклоспорин и може да се обмисли при пациенти с тежък или рефрактерен улцерозен колит, които не изискват хоспитализация.

Биологични агенти

Анти-TNF лекарства

Инфликсимаб, цертолизумаб, адалимумаб и голимумаб са антитела към тумор некрозис фактор (TNF). Инфликсимаб, цертолизумаб и адалимумаб са полезни при болестта на Crohn, особено за предотвратяване или забавяне на постоперативния рецидив. Инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб са полезни при улцерозен колит, когато заболяването е устойчиво на лечение или зависи от кортикостероиди.

Инфликсимаб Той е одобрен за болестта на Crohn и улцерозен колит и се прилага като единична интравенозна инфузия от 5 mg/kg за 2 часа. Следва повторни вливания през седмици 2 и 6. Впоследствие се прилага на всеки 8 седмици. При много, ако не и при повечето пациенти, дозата трябва да се увеличи или интервалът да се съкрати в рамките на една година, за да се поддържа ремисия. Приетото терапевтично серумно ниво е> 5 mcg/mL.

Адалимумаб одобрен е за болест на Crohn и улцерозен колит. Прилага се като начална натоварваща доза от 160 mg подкожно и след това 80 mg подкожно през седмица 2. След тази доза се прилага подкожно 40 mg на всеки 2 седмици. Дозата трябва да се коригира, за да се постигне терапевтично серумно ниво от> 7,5 mcg/mL. Пациенти с непоносимост или загубили първоначалния отговор на инфликсимаб могат да реагират на лечение с адалимумаб. .

The цертолизумаб одобрен е за болестта на Crohn. Прилага се в дози от 400 mg подкожно на всеки 2 седмици за общо 3 дози и след това на всеки 4 седмици за поддържане. Пациенти с непоносимост или загубили първоначалния отговор на инфликсимаб може да отговорят на лечението с цертолизумаб. Приетото терапевтично серумно ниво е> 20 mcg/mL.

Голимумаб Той е одобрен за употреба при пациенти с улцерозен колит. Прилага се като начална натоварваща доза от 200 mg подкожно и след това 100 mg през седмица 2. След тази доза се дават 100 mg на всеки 4 седмици. Пациенти с непоносимост или загубили първоначалния отговор на инфликсимаб могат да реагират на лечение с голимумаб. .

Монотерапията с анти-TNF средства е очевидно ефективна за индукция и поддържане на ремисия, но някои проучвания показват по-добри резултати, когато анти-TNF агентите започват в комбинация с тиопурин (напр. Азатиоприн) или метотрексат. Въпреки това, като се има предвид възможното увеличаване на нежеланите ефекти при комбинирано лечение, препоръките за лечение трябва да бъдат индивидуализирани. Конусът на стероидите може да започне след 2 седмици. Неблагоприятните ефекти по време на инфузия (инфузионна реакция) включват незабавни реакции на свръхчувствителност (напр. Обрив, сърбеж, понякога анафилактоидни реакции), треска, студени тръпки, главоболие и гадене. Наблюдавани са и забавени реакции на свръхчувствителност. Подкожното приложение на анти-TNF лекарства (напр. Адалимумаб) не предизвиква инфузионни реакции, въпреки че може да причини еритем, болка и сърбеж (реакция на мястото на инжектиране).

Няколко пациенти са починали от сепсис след приложение на анти-TNF агенти, така че тези лекарства са противопоказани при неконтролирана бактериална инфекция. В допълнение, на анти-TNF лекарствата се приписва реактивиране на туберкулоза и хепатит; следователно преди лечението се изисква изследване на латентна туберкулоза (с анализ на PPD и/или интерферон за освобождаване на гама и рентгенова снимка на гръдния кош) и хепатит В.

Има и други потенциални опасения по отношение на терапията с анти-TNF антитела, като лимфом, демиелинизиращо заболяване и чернодробна и хематологична токсичност.

Други биологични агенти

Няколко имуносупресивни интерлевкини и антитела срещу интерлевкини могат да намалят възпалителния отговор и се изследват при болестта на Crohn.

Ведолизумаб Y. натализумаб те са антитела срещу молекулите на адхезия на левкоцитите. Ведолизумаб е одобрен за улцерозен колит и умерена до тежка болест на Crohn. Препоръчителната доза ведолизумаб IV е 300 mg на 0, 2 и 6 седмици и след това на всеки 8 седмици. Смята се, че ефектът му е ограничен до червата, което го прави по-безопасен от натализумаб, който се използва само като лекарство от втора линия чрез ограничена програма за рецепта за по-рефрактерни случаи на болестта на Crohn. Приетото терапевтично серумно ниво на ведолизумаб е> 20 mcg/mlL.

Устекинумаб, анти-IL-12/23 антитяло, то е одобрено за пациенти с умерена до тежка болест на Crohn, които са се провалили от конвенционалната терапия. Първоначалната натоварваща доза е единична интравенозна доза в зависимост от теглото:

След натоварващата доза пациентите получават поддържаща доза от 90 mg подкожно на всеки 8 седмици. Приетото терапевтично серумно ниво е> 5 mcg/mL.

Други агенти с малки молекули, растежни фактори, антицитокини и анти-интегрини, както и левкафореза се изследват, за да предизвикат активирано имунно изчерпване на клетките.

Малкомолекулни агенти

Малкомолекулните агенти са лекарства с молекулно тегло на тофацитиниб е малкомолекулен агент, който инхибира Janus киназа 1-3 и е одобрен за възрастни пациенти с умерен до тежък улцерозен колит. Началната доза е 10 mg перорално 2 пъти на ден в продължение на поне 8 седмици, последвано от 5 или 10 mg перорално 2 пъти на ден. Потенциалните неблагоприятни ефекти включват повишени нива на холестерол, диария, главоболие, херпес зостер (херпес зостер), повишени нива на креатин фосфокиназа в кръвта, назофарингит, кожен обрив и инфекция на горните дихателни пътища. Други редки неблагоприятни ефекти включват рак и опортюнистични инфекции. Освен това FDA наскоро предупреди за повишен риск от фатална белодробна емболия и смърт при пациенти с ревматоиден артрит.

Антибиотици и пробиотици

Антибиотици

Антибиотиците могат да бъдат полезни при болестта на Crohn, но те са с ограничена употреба при улцерозен колит, с изключение на токсичния колит. Метронидазол, 500-750 mg перорално 3 пъти на ден в продължение на 4-8 седмици, може да контролира лека болест на Crohn и да помогне на фистулите да се излекуват. Въпреки това, неблагоприятните ефекти (по-специално невротоксичността) често възпрепятстват завършването на лечението. Ципрофлоксацин, 500-750 mg перорално два пъти дневно, може да бъде по-малко токсичен. Много експерти препоръчват метронидазол и ципрофлоксацин в комбинация. Рифаксимин, неабсорбиращ се антибиотик, в доза от 200 mg перорално 3 пъти дневно или 800 mg перорално 2 пъти дневно, може да бъде от полза като лечение на активна болест на Crohn.

Пробиотици

Различни непатогенни микроорганизми (напр., Ешерихия коли, закусващи видове Лактобацилус, Saccharomyces), прилагани ежедневно, служат като пробиотици и могат да бъдат ефективни за предотвратяване на възпаление на резервоара, но други терапевтични функции все още не са изяснени. Опитана е терапевтична интервенция с паразита Trichuris suis да се опита да стимулира имунитета на хелпер Т2 и може да намали активността на заболяването при улцерозен колит.