Въведение

В ранните стадии на болестта на Паркинсон (PD), леводопа заедно с други допаминергични (DF) лекарства могат да контролират симптомите по подходящ начин. След няколко години лечение обаче се появяват моторни колебания (FM). Тези колебания възникват като последица от промените в отговора на DF и се проявяват чрез епизоди, при които симптомите на заболяването се появяват отново. В този контекст се разграничават периоди, в които двигателната функция е нормална (периоди „включване“) и периоди „изключване“. Може да се появят и неволни хиперкинетични движения (дискинезии). Въз основа на научната литература се изчислява, че след 4 до 6 години лечение с леводопа, ФМ се срещат при 40% до 50% от пациентите. Въпреки това, при DF с продължително действие разпространението му е по-ниско.

двигателя

Съществуват различни видове FM, които се различават по своите характеристики и по времевата си връзка с дозата. Видът на FM, който се проявява рано, е влошаване на края на дозата, при което симптомите на PD се появяват отново преди получаване на следващата доза от лекарството. При този тип флуктуация пациентът става по-зависим от лекарството и изисква увеличаване на честотата на дозата с по-кратки интервали (на всеки 2 или 3 часа). В допълнение към тези предвидими периоди на "изключване" в края на дозата, някои пациенти изпитват непредсказуеми епизоди. Последните се появяват внезапно и могат да причинят тежка акинезия или замръзване на походката. В други случаи пациентите забелязват забавяне на появата на фармакологичния ефект (забавяне на епизода "включен") или това не се случва директно (провал на дозата). Този тип FM се произвежда от намаляването на чревната абсорбция на леводопа, тъй като се конкурира на това ниво с аминокиселините в диетата. Друг път това намаление се дължи на бавно изпразване на стомаха поради дисавтономия, свързана с PD.

Друг вид ФМ са дискинезиите, които са неволни хиперкинетични движения от хореиформен или дистоничен тип. Дискинезиите са свързани с наркотици и обикновено се появяват, когато допаминергичните лекарства достигнат пикови нива, въпреки че понякога обхващат целия период на включване.

Рискови фактори за ФМ са: дългогодишна или по-тежка БП, използването на високи дози леводопа, продължително лечение, началото на заболяването в ранна възраст.

Периферните фармакокинетични и централни фармакодинамични фактори са описани сред патофизиологичните механизми, които обясняват FM. Първите включват краткия полуживот на леводопа (90 минути) и проблеми, свързани с усвояването му. Фармакодинамичните механизми се появяват, тъй като броят на невроните в substantia nigra и способността за синтезиране и съхраняване на допамин от леводопа намаляват. Това прави допаминовите рецептори в стриатума по-чувствителни към плазмените и мозъчните колебания на леводопа и допамин. По този начин реакцията към това лекарство се модифицира и се появяват молекулярни и биохимични промени в средните остисти неврони на стриатума, които влияят на еферентните стимули и двигателната функция. Една от най-големите пречки при лечението на PD е, че промените, които се случват в базалните ганглии, са постоянни. Поради тази причина профилактиката на ФМ би била по-важна, отколкото лечението след появата му.

Въпреки че има някои терапевтични стратегии за забавяне на появата на ФМ, те ще се появят при значителна част от пациентите и допълнително ще влошат напредналите стадии на ПБ. Терапевтичният подход на FM обхваща медицински, хирургични и нововъзникващи терапии.

Лечение на ФМ

Общи мерки и модификации на дозата

При пациенти с ФМ трябва да се избягват големи и богати на мазнини ястия, тъй като те забавят изпразването на стомаха и могат да попречат на усвояването на лекарството. Също така неутралните аминокиселини могат да се конкурират с леводопа за усвояване от червата. Поради тази причина се препоръчва да приемате това лекарство 30 или 60 минути преди хранене или 60 до 120 минути след това. Тази стратегия може да предотврати забавяне на "включени" периоди и неуспех на дозата. Също така е важно някои пациенти да ограничат приема на протеини само до едно хранене, например вечеря.

Основните цели на ФМ фармакотерапията са да се намали продължителността на „изключените“ периоди и да се увеличат периодите без дискинезия. Някои стратегии, които могат да бъдат приети за постигането им, са: манипулиране на дозата, промяна на формулата и дозата на леводопа, добавяне на дългодействащи лекарства за постигане на непрекъсната допаминергична стимулация и използване на дискинетични средства. Един от начините, по които дозата може да бъде манипулирана, е чрез увеличаване на честотата на дозите. Например, при пациенти с влошаване на края на дозата, лекарството трябва да се прилага на всеки 4 часа, а в по-напредналите случаи графикът може да се превключва на всеки 3 часа. Увеличаването на честотата не означава увеличаване на дневната доза, тъй като това може да бъде свързано с появата на дискинезии. Моторните усложнения се подобряват, когато дневната доза се разпределя в по-малки дози.

Медицинско лечение

Levodopa продължава да бъде лечението на избор при PD, въпреки дългосрочното развитие на FM. При пациенти с влошаване на края на дозата без дискинезии, увеличаването на честотата на дозиране на леводопа обикновено е ефективно. При нощни акинезии или „изключени“ епизоди, които се появяват в ранните часове на сутринта, може да бъде от полза карбидопа/леводопа с контролирано освобождаване вечер преди лягане.

За лечение на дискинезии дневната доза леводопа може да бъде намалена, но тази мярка не се понася добре, тъй като увеличава продължителността на периодите на "изключване". Карбидопа с контролирано освобождаване/леводопа може да влоши дискинезиите и, ако се появят такива, се препоръчва да се премине към формулата за незабавно освобождаване, за да се подобрят тези симптоми. Намаляването на дневната доза на тази леводопа заедно с увеличаване на честотата на дозите също може да бъде полезно.

Понякога се използва бързо абсорбираща течна форма на карбидопа/леводопа, тъй като за лечение на ФМ може да се постигне непрекъсната допаминергична стимулация. Тази форма на представяне увеличава периодите на включване, намалява периодите на изключване и не насърчава появата на дискинезии. Основният недостатък е, че продължителността на действието е много кратка и изисква интервалът между дозите да бъде 30 или 90 минути. Течната форма не се предлага на пазара и може да се приготви чрез разреждане на 10 таблетки карбидопа/леводопа (25/100 mg) и 1 g аскорбинова киселина в 1 литър вода, което води до концентрация от 1 mg/ml. Дозата се изчислява чрез разделяне на общата доза на броя часове, в които пациентът остава буден (с интервал между дозите 1 час).

При формулата за незабавно освобождаване дозата варира от 300 до 1500 mg/ден; интервалът между дозите за пациенти е между 2 и 4 часа. При формулата с контролирано освобождаване дозата е 300-2000 mg/ден, като интервалите между дозите варират от 3 до 4 часа. Тази формула е еквивалентна на 75% от съответната доза карбидопа/леводопа с незабавно освобождаване.

Неселективните инхибитори на моноаминооксидазата могат да взаимодействат с леводопа и да причинят хипертонична криза. По същия начин, блокерите на допаминовите рецептори (антипсихотици, метоклопрамид или някои антиеметици) могат да повлияят ефекта на последния, докато железните соли или изониазидът могат да го намалят.

Допаминовите агонисти обикновено се използват като допълнителна терапия към леводопа при напреднала PD, а най-широко използваните в момента са ропинирол и прамипексол.

Апоморфинът е допаминов агонист, който се прилага подкожно за лечение на продължителни, непредсказуеми „изключени“ периоди и тежка сутрешна акинезия. С това лекарство началото на действието е бързо и продължава около 90 минути. Представлява много полезна спасителна терапия при тежък ФМ, въпреки че е и мощен еметик, така че се препоръчва предварително лечение с триметобензамид.

Добавянето на допаминови агонисти към леводопа може да намали влошаването в края на дозата и се препоръчва за лечение на дневни симптоми, тъй като те могат да повлияят на съня, ако се приемат преди лягане. Ето защо карбидопа/леводопа с контролирано освобождаване трябва да се използва за нощна акинезия.

Допаминови агонисти могат също да се добавят към леводопа, за да се намали дозата.

Началната доза ропинирол е 0,25 mg 3 пъти дневно и трябва да се увеличава бавно, докато се постигне желаният ефект. Средната доза е 8 до 9 mg/ден, разделена на различни дози (максимална доза до 24 mg/ден). За ропинирол с удължено освобождаване началната доза е 2 mg сутрин. Дозата може да се титрира до максимум 24 mg/ден в еднократна доза сутрин. С пармипексол началната доза е 0,125 mg 3 пъти на ден и тя също трябва да се увеличава бавно. Средната ефективна доза е 1,5 до 4,5 mg/ден, разделена на различни дози.

Инхибиторите на катехол-О-метритрансфераза като ентакапон и толкапон могат да се добавят към лечението с леводопа, за да се намалят периодите на „изключване“ чрез инхибиране на метаболизма му. Тъй като е доказана връзката между толкапон и чернодробна недостатъчност, нивата на чернодробните ензими трябва да се наблюдават през първите 6 месеца от употребата. Дозата на ентакапон, която се дава заедно с всяка доза карбидопа/леводопа, е 200 mg (до максимална доза от 1600 mg/ден). С толкапон началната доза е 100 mg 3 пъти дневно, която може да бъде увеличена до 200 mg 3 пъти дневно.

Инхибиторите на моноаминооксидаза тип В (MAOB), като селегилин и разагилин, могат да намалят продължителността на периодите на „изключване“ при пациенти с ФМ. Разагилинът е съвременен MAOB, който се понася по-добре от селегилина, тъй като не се метаболизира до производни на амфетамин, както е в случая с последния. Разагилин намалява периодите на "изключване" с приблизително един час, началната доза е 0,5 mg сутрин и може да бъде увеличена до 1 mg/ден. Тези лекарства са противопоказани при пациенти с феохромоцитон и имат голямо разнообразие от лекарствени взаимодействия.

Амантадин е лекарство с продопаминергични и антиглутаминергични ефекти. Той е много полезен при напреднала PD с дискинезии, тъй като намалява интензивността му с 60%. Този ефект обаче е временен и може да намалее след една година. Друг проблем е, че той не се понася добре от пациенти с напреднала PD поради невропсихиатрични неблагоприятни ефекти. По същия начин спирането на хроничното лечение може да бъде причина за делириум.

Хирургично лечение

Предвид неуспеха на медицинското лечение на ФМ, трябва да се направи оценка на операцията. Пациенти, които са добри кандидати за операция, са тези с PD с повече от 5 години еволюция, които са претърпели подобрение, равно или по-голямо от 30% при леводопа и нямат деменция или нарушения на походката. Преди интервенцията трябва да се извърши подробен преглед, който набляга на двигателните разстройства.

Двустранната дълбока мозъчна стимулация (ECPB) на субталамусното ядро ​​или на вътрешния сегмент на globus pallus е хирургичното лечение по избор при PD. Тази намеса осигурява непрекъсната високочестотна електрическа стимулация и изглежда е функционален инхибитор на тези ядра. Поддържащата терапия на ECPB изисква редовни сесии за програмиране и подмяна на генератора. ECPB подобрява брадикинезията, сковаността и тремора, намалява продължителността на периодите на „изключване“ и елиминира дискинезиите. В допълнение, това позволява да се намали дозата на PD лекарството или неговата суспензия.

Възникващи терапии

Целта на възникващите терапии е превенцията на ФМ и въвеждането на подобрения в наличните лечения. Основните области на изследване са: нови методи за приложение на известни лекарства, нови недопаминергични подходи и клетъчни или генни терапии.

Непрекъснатата инфузия на леводопа и допаминови агонисти е изследвана през последните десетилетия, за да се постигне непрекъсната стимулация на допамин. Информацията от различни отворени клинични проучвания предполага, че непрекъснатата инфузия с лизурид или апоморфин (допаминови агонисти) или ентерална инфузия на леводопа намалява ФМ и дискинезия. Необходими са обаче данни от рандомизирани клинични проучвания. Също така, тези инфузионни комплекти не се предлагат в Съединените щати. Ентералното приложение на леводопа е доста тромаво и изисква хирургическа интервенция за извършване на гастростомия.

По-новите недопаминови фармакологични подходи включват глутаматни антагонисти (рилузол и талампанел), 5-НТ1а рецепторни агонисти (саризотан) и някои антиепилептични лекарства като зонизамид или леветирацетам.

Клетъчната терапия се установява въз основа на имплантирането на клетки от различни източници, които биха могли да се интегрират в нигростриаталната система и да синтезират допамин, което би компенсирало загубата на допаминергични неврони при PD. Последните лабораторни изследвания използват плурипотентни клетки-предшественици. По-голямата част от информацията е получена от имплантирането на ембрионални клетки-предшественици в животински модели на PD. Досега не са провеждани клинични проучвания при хора.

Генната терапия позволява освобождаването на молекули в мозъка на хората. ДНК, кодираща определени протеини, се въвежда в клетките на гостоприемника посредством вирусни вектори и това кара тези клетки да синтезират тези протеини. Този тип терапия, прилагана при гризачи и примати с PD, обърна двигателната дисфункция и използва вирусен вектор, за да осигури необходимите ензими за синтезиране на допамин в стриатума.

Друга линия на изследвания се опитва да подобри допаминергичната функция чрез включване на трофични фактори в стриатума на маймуни, в които също са били използвани вирусни вектори. Тези резултати, заедно с тези от отворени изпитвания при хора, проправят пътя за двойно-слепи, плацебо контролирани клинични изпитвания.

♦ Статия, написана от SIIC –Ибероамериканско общество за научна информация