ОПИСАНИЕ

вадемекум

Комбинацията глимепирид + метформин (G + M) комбинира две орални антидиабетни лекарства, които действат по различни механизми. Използва се за лечение на пациенти с диабет тип 2, които не са адекватно контролирани с всяко от лекарствата в монотерапия.

Механизъм на действие: Фиксираната комбинация от тези две лекарства осигурява чрез различни механизми на действие следните благоприятни ефекти: Глимепирид увеличава броя на инсулиновите рецептори, което води до намаляване на хиперинсулинемията и инсулиновата резистентност. По същия начин глимепирид повишава чувствителността на В клетките към глюкозна стимулация, като по този начин благоприятства синтеза и секрецията на ендогенен инсулин. От своя страна, тъй като метформинът не действа в панкреаса, не повишава нивото на инсулин, намалява глюконеогенезата и производството на чернодробна глюкоза, като същевременно благоприятства по-доброто използване на глюкозата на периферното ниво.

Глимепирид затваря АТР-зависимите калиеви (К +) канали на В клетките чрез свързване с протеини. Мембраната се деполяризира и подава сигнал за отваряне на напрежението на калциевите (Ca2 +) канали и позволява калциевите йони да влязат. Увеличаването на вътреклетъчната концентрация на калций задейства секрецията на инсулин. От друга страна, увеличаването на калция в цитозола активира втори тип калиев канал, калциево-зависимия калиев канал (Ca2 +), който се отваря и причинява реполяризация; това благоприятства затварянето на калциевите канали, така че цикълът да се рестартира.

Въпреки че механизмът на действие на метформин не е напълно изяснен, известно е, че той увеличава свързването на инсулина с неговите рецептори и засилва действието му на клетъчно ниво. Постоянният и директен ефект на метформин върху транспорта на глюкоза се засилва на нивото на скелетните мускули чрез увеличаване на вътреклетъчния транспорт на глюкоза. Тъй като скелетните мускули са качествено най-важните потребители на глюкоза и най-чувствителните периферни тъкани към инсулин, се предполага, че хипогликемичният ефект на метформин се медиира чрез повишено използване на глюкозата от скелетните мускули.

С прилагането на глимепирид за продължителни периоди се постига трайно намаляване на периферната глюкоза, което се изразява в подобряване на функцията на панкреатичните b-клетки и използването на глюкоза от мастна, чернодробна и мускулна тъкан, което е подсилено от действие на метформин, особено на нивото на мускулната тъкан чрез анаеробния път чрез инхибиране на окислителните ензими. Високите нива на холестерол, триглицериди и липопротеини с ниска плътност (LDL), вторични за метаболитното разстройство, се намаляват от действието на метформин, който също увеличава фибринолитичната активност и намалява адхезивността на тромбоцитите; тези ефекти спомагат за намаляване на рисковете от сърдечно-съдови усложнения, които са толкова често наблюдавани при пациенти с диабет.

Метформин намалява абсорбцията на глюкоза на чревно ниво, като същевременно стимулира центъра на ситост, което води до намаляване на телесното тегло на пациента с наднормено тегло и помага за поддържане на теглото на диабетика с нормално тегло.

Фармакокинетика: Глимепирид се абсорбира напълно от стомашно-чревния тракт с бионаличност 100%, като ефектите му са значителни от първия час. Метформин се абсорбира частично в рамките на 1 до 3 часа, с бионаличност от 50 до 60%.

След dpsis на 4 или 8 mg глимепирид се получава Cmax. средна стойност от 352 ± 222 ng/ml и 591 ± 232 ng/m, съответно при Tmax. 2,5 часа. За многократни дози, прилагани в продължение на 10 дни, са съобщени стойности на Cmax. от 309 ± 134 ng/ml (с 4 mg) и 578 ± 265 ng/ml (с 8 mg) при Tmax. 2,8 часа.

След еднократно перорално приложение на 1 g метформин при диабетици тип 2, максималните плазмени нива са 3,25 mg/ml и намаляват до по-малко от 0,1 mg/ml на 24 часа след приложението. Глимепирид се свързва 99,5% с плазмените протеини, докато метформин почти не съществува и част от него се разпределя в еритроцитите.

Глимепирид се метаболизира екстензивно от черния дроб, като произвежда 2 метаболита. Цитохром С450 II С9 участва в образуването на циклохексил-хидроксиметил производното (активно) и впоследствие той се трансформира от цитозолни ензими до карбокси метаболита (неактивен). От друга страна, метформин не е биотрансформиран.

63% от глимепирид се екскретира през бъбреците (почти всички като метаболити), а останалата част в жлъчката (също почти изцяло като метаболити). Метформин се елиминира в 90% непроменена форма чрез бъбреците (тубулна секреция), вероятно малко количество се елиминира от слюнката.

Елиминационният полуживот (T1/2) на глимепирид е 5 до 9 часа, а този на неговите метаболити циклохексил-хидроксиметил 3 часа и карбоксиметаболит 5 часа. Плазменото елиминиране T1/2 на метформин при еднократна доза е 1,5 до 6,2 часа, а при многократни дози се увеличава до 19,8 часа.

От друга страна, елиминирането на T1/2 в кръвта е 17,6 часа, което предполага, че метформин се разпределя от еритроцитите.

Метформин се отстранява ефективно чрез хемодиализа.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА

Лечение на диабет тип 2, който не се контролира адекватно с всяко от лекарствата като монотерапия:

  • Възрастни: препоръчителната начална доза е най-ниската (1 mg глимепирид и 500 mg метформин), като се правят постепенни корекции, за да се определи минималната ефективна доза, с която се постига гликемичен контрол при всеки пациент. За да се установи поддържащата доза, дозата трябва да се прави или намалява на всеки 15 дни и ще се основава на резултатите от лабораторните тестове и поносимостта. След като се получи метаболитен контрол, ефикасността трябва да се оценява с измервания на гликиран хемоглобин (HbA1c) на всеки 3 месеца.

Препоръчително е да се наблюдава отговорът чрез определяне на гликиран хемоглобин (HbA1c), тъй като това е по-добър показател за дългосрочен гликемичен контрол от кръвната глюкоза на гладно или след хранене.

Пациенти с бъбречна недостатъчност: Намалете с 50% нормалната дневна доза на G + M асоциацията и в същата пропорция увеличението или намаляването ще се правят на всеки 15 дни, след определяне на кръвната захар и оценка на бъбречната функция.

Глимепирид се метаболизира в голяма степен в черния дроб и поради това при пациенти с леко увреждане лечението трябва да започне с половината от нормалната доза. Корекциите на дозата ще се извършват въз основа на стойностите на кръвната захар.

С ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ

Комбинацията от глимепирид/метформин е противопоказана при пациенти със свръхчувствителност към глимепирид и/или метформин, както и към други сулфонилурейни или бигуаниди. Също така е противопоказан при диабетна кетоза, хипогликемични състояния, тежка чернодробна и/или бъбречна недостатъчност.

Трябва да се вземат предпазни мерки при всички патологии, които представят или причиняват състояние на хипоксия или хиперметаболитни състояния като: напреднала възраст, сърдечно-съдови и кардиореспираторни нарушения, сериозни инфекции (бактериемия, септицемия, белодробни заболявания), травма, треска, дехидратация и надбъбречна недостатъчност или бременност.

Препоръчва се спирането на приложението на лекарството 48 часа преди провеждането на радиологично изследване, при което се използва йодиран контраст, и възобновяване на приложението му 48 часа след приключването му, за да се предотврати лактацидоза.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Лекарствените взаимодействия, които възникват с G + M, се споделят от други сулфонилурейни продукти и бигуаниди.

Лекарства, които усилват хипогликемичното действие: Тиотична киселина, нестероидни противовъзпалителни средства, b-адренергични блокери, бигуаниди, безафибрат, клофибрат, хлорамфеникол, циклофосфамид, анаболни стероиди, фенфлурамин, фосфамид, флуконазол МА, инхибитори, фенилбутазона gem-флуориброхинол инхибитори, инсулин, итраконазол, АСЕ инхибитори, миконазол, парентерален пентоксифилин (високи дози), пробенецид, хипогликемични сулфонилурейни продукти, сулфаметоксазол, сулфатиазол, сулфизоксазол, сулфадиазин, сулфонамид, сулфинпиразон, салцилацинали.

Лекарства, които намаляват хипогликемичното действие: никотинова киселина (високи дози), ацетазоламид, инхибитори на калциевите канали, барбитурати, кортикостероиди, клонидин, естрогени, фенотиазин и производни, глюкагон, гестагени, хормони на щитовидната жлеза, изониазид, лаксативи (високи дози), рифампицин, симпатомиметици, тиазиди и други салуретици.

Други лекарствени взаимодействия: Катионните лекарства се конкурират с метформин за бъбречна тубулна секреция (циметидин, ранитидин, амилорид, дигоксин, морфин, хинин, хинидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин) чрез увеличаване на концентрацията на метформин.

Инхибиторите на хистаминовия Н2 рецептор могат да усилят или намалят хипогликемичния ефект.

Приемът на алкохолни напитки със сулфонилурейни или бигуанидни лекарства може да предизвика дисулфирамична реакция, независимо дали те могат да потенцират или намалят хипогликемичния ефект от тях.

Ефектът на антикоагулантите и фибринолитиците се усилва от метформин.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

G + M асоциацията е добре поносимо лекарство. Страничните реакции са пряко свързани с дозата, преходни и отговарят на намаляване на дозата или спиране на лекарството. Както при другите перорални хипогликемични средства, някои странични ефекти поради свръхчувствителност или излишна активност могат да бъдат тежки.

Стомашно-чревните реакции са най-чести и се състоят от гадене, повръщане, чувство на ситост, киселини, анорексия, диария и горчив или метален вкус, които често се коригират чрез разделяне на дневната доза на две дози. В редки случаи може да се появи холестатична жълтеница, в този случай лечението трябва да се прекрати.

Лактоацидозата на метформин обикновено се появява само когато има съществуващи рискови фактори (бъбречна недостатъчност, чернодробно заболяване, алкохолизъм, интеркурентна инфекция или сърдечно-белодробна недостатъчност), които водят до нарушена тъканна перфузия или намалено елиминиране на лактата.

Описани са сърбеж, еритема, уртикария и макулопапулозни лезии. Всички те обикновено са преходни и с малък мащаб, които често изчезват по време на лечението. В някои спорадични случаи е необходимо да спрете лекарството.

Най-честите хематологични реакции са намалена тромбоцитна агрегация и увеличено време на съсирване, въпреки че са описани и спорадични случаи на левкопения, агранулоцитоза, тромбоцитопения, хемолитична анемия, апластична анемия и панцитопения, главно поради нейния сулфонилурейен компонент.

Намаляване на абсорбцията на витамин В12 е спорадично съобщено при диабетици, лекувани с метформин за периоди над 2 години, което може да причини мегалобластна анемия. Поради тази причина се препоръчва при пациенти, които се лекуват продължително, серумно определяне на витамин В12 и кръвна картина.

Инсулинът и антидиабетните лекарства, включително сулфонилурейните, могат да причинят хипогликемия, насърчавайки отделянето на катехоламини, което от своя страна може да предизвика пристъпи на стенокардия и аритмии.

Сулфонилурейни продукти като глимепирид в началото на терапията могат временно да повишат креатинин, алкална фосфатаза, SGOT и SGPT.

Метформин увеличава времето на съсирване и намалява агрегацията на тромбоцитите.

ПРЕЗЕНТАЦИИ

METGLITAL, comp 1/500; 2/1000 и 4/1000 глимепирид/метформин