Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в рамките на клиничните срещи на Общото звено за грижи за деца в болница Падре Хуртадо. Публикуването на тези научни доклади е възможно благодарение на редакционното сътрудничество между Medwave и звеното. Ръководител на UGCN е д-р Алехандро Доносо, а ръководител на клиничните срещи е д-р Марио Вилдосо.

хранителни

Общи характеристики

Антиконвулсантите се използват широко в педиатрията, въпреки че не са безопасни. Описани са поредица от странични ефекти, свързани с този тип лекарства, включително ефекти върху много хранителни вещества и следователно върху хранителното състояние на пациентите, които ги получават.

Антиконвулсантите се разделят на две групи: стари и нови. Всички те действат върху централната нервна система на различни нива, като йонни канали, синаптични връзки, синаптични медиатори и импулсна проводимост, между другото, по такъв начин, че да намалят електрическите разряди, отговорни за припадъците. Това действие върху централната нервна система обаче е придружено от поредица от различни метаболитни ефекти. Някои от тези биохимични промени са свързани с определени клинични прояви. Старите антиконвулсанти са фенобарбитал, валпроева киселина, карбамазепин, фенитоин и примидон. Най-използваните са първите три, докато последните две се използват в отделенията за интензивно лечение (ICU) в случай на спешност.

Антиконвулсанти и костен минерален метаболизъм

Антиконвулсантите причиняват значителни промени в метаболизма на костните минерали. Дългодействащите антиконвулсанти имат по-висок риск от деминерализация на костите и патологична костна фрактура (1), събития, които се улесняват от рискови фактори като дефицит на витамин D, хипокалциемия и вторичен хиперпаратиреоидизъм (2). Тези ефекти първоначално са описани за фенобарбитал, преди почти тридесет години (3) и по-късно, за карбамазепин (4, 5) и са особено подходящи при пациенти с енцефалопатия, които остават по-дълго в легнало положение и следователно имат по-слабо развитие на мускулите и костите.

Следващото изображение илюстрира предложения механизъм за развитие на остеопении, медиирани от рецептора Pregnano X, свързан с витамин D. Фигурата показва системата за биосинтез на витамин D, вид хормон, чиито предшественици идват от диетата и са хидроксилирани в първия например в черния дроб, произвеждайки молекулата 25-хидроксихолекалциферол (25 (OH) D3), която впоследствие се хидроксилира в бъбреците, произвеждайки 1,25-дихидроксивитамин D3 (1,25 (OH) 2 D3), която е активната форма на чревно ниво, където се увеличава абсорбцията на калций. След като се установи активната форма, тя се свързва с протеина на витамин D рецептора (VDR), който образува комплекс с рецептора X на ретиноевата киселина (RXR), позволявайки на хормона да упражнява своите функции. Впоследствие процесът на инактивиране на хормоните започва чрез рецептора Pregnano X, който се активира последователно от някои лекарства (фиг. 1).

Настоящата хипотеза за механизма на действие на антиконвулсантите посочва, че фенобарбиталът, фенитоинът и карбамазепинът действат чрез намеса в протеина VDR, който предотвратява трансформацията в неактивната форма на хормона; като следствие преобладава функцията на рецептора Pregnano X, което причинява инактивиране на витамин D и намалява неговото действие върху усвояването на чревния калций от храната. Следователно се предполага, че добавките с витамин D могат да подобрят тези състояния, тъй като биха подобрили съдържанието на костни минерали при хора с епилепсия, получаващи фенитоин, примидон и фенобарбитал; обаче в преглед на базата данни Кокран не бяха намерени достатъчно доказателства в подкрепа на тази мярка. Необходимо е да има контролирани, рандомизирани и двойно-сляпи проучвания, за да се оцени полезността на витамин D за възстановяване на съдържанието на костно минерално вещество при пациенти, използващи антиконвулсанти (6).

В проучване на Christiansen за възрастни от 1973 г. са оценени 226 възрастни, 116 лекувани и 110 контроли и е установено, че съдържанието на костни минерали е значително по-високо при пациенти с епилепсия, получаващи добавки с витамин D (7). През 1975 г. същият автор публикува проучване, проведено върху 25 деца, в което стига до заключението, че добавката с витамин D ще има благоприятен ефект, но реалните стойности на промяната в съдържанието на костните минерали не са дадени и групата е много малка (8). Впоследствие няма публикации, потвърждаващи ползата от употребата на витамин D и нито дозата, която би била необходима, така че употребата на витамин D е емпирична практика.

Антиконвулсанти и хомоцистеин

Следващото изображение показва феномена на трансфер на въглерод, който се появява по време на употребата на витамини В12, В6 и фолиева киселина, във връзка с синтеза на ДНК и метилирането на ДНК. Хомоцистеинът, който е свързан с появата на съдови инциденти и трябва да бъде отстранен от кръвта възможно най-скоро, се превръща в метионин от ензима метионин синтетаза, използвайки витамин В12 като кофактор. Карбамазепин и валпроева киселина пречат на превръщането на хомоцистеин в метионин и повишават нивата на хомоцистеин в кръвта, което има атерогенен и епилептогенен ефект. Те биха упражнили това действие чрез фолиева киселина и витамин В12, които биха блокирали превръщането на хомоцистеин в метионин (Фиг. 2).

Карбамазепин

Карбамазепин предизвиква чернодробни аномалии, които могат да се проявят като анормални стойности при функционални тестове, холестаза и хепатоцелуларна жълтеница, хепатит, рядко чернодробна недостатъчност и някои промени в липидния метаболизъм. Ефектите на карбамазепин върху липидите в кръвта и чернодробната функция са променливи и не са последователни при различни проучвания; Описано е повишаване на общия холестерол и LDL, чийто механизъм е индуцирането на микрозомални ензими в черния дроб, което би предизвикало промяна в метаболизма на тези липиди. Фенобарбиталът и валпроевата киселина биха причинили същите промени. Карбамазепин може също да причини панкреатит.

Валпроева киселина

При бета окисление валпроевата киселина се свързва с коензим А, за да проникне през митохондриалните мембрани; по-късно той обменя коензим А за карнитин, за да влезе в митохондриалната матрица, където се метаболизира. Улавянето на карнитин от валпроева киселина блокира част от генерирането на енергия на клетката, особено тази, която се получава по време на метаболизирането на мазнините в черния дроб; освен това улавянето на карнитин предотвратява излизането му от митохондриите (Фиг. 4).

Валпроевата киселина, която не прониква, използва метаболитния път на сигма окисление, чийто продукт, 2-пропил-4-пентанова киселина, инхибира ензима карбамоил фосфат синтетаза I (CPS I), който е първият ензим, който метаболизира уреята, позволявайки синтез на урея в черния дроб: той улавя амоняк, свързва го с бикарбонат и започва синтез на карбамид. Това е механизмът за детоксикация на излишния азот от протеиновия метаболизъм; ако това не се случи, резултатът е натрупване на амоняк. Неуспехът на CPS I е причина за заболяване на цикъла на урея, тежко метаболитно заболяване; валпроевата киселина може да генерира подобна повреда.

Лечението с валпроева киселина може да причини изчерпване на карнитина (9), поради:

  • Екскреция с урината: 1% от валпроевата киселина свързва карнитина по време на екскрецията.
  • Намаляване на тубулната реабсорбция на карнитин.
  • Блокиране на синтеза на карнитин.
  • Валпроилкарнитинът инхибира самия транспорт на карнитин.
  • Метаболитите на валпроевата киселина се комбинират с ацетил коензим А и не позволяват да се възстановят карнитиновите отлагания.

Изчерпването на карнитина има следните ефекти: намаляване на транспорта на дълговерижни мастни киселини и бета окисляване на тези мастни киселини; изместване на метаболизма към сигма окисление, с производство на 2-пропил-4-пентанова киселина; и вътреклетъчно натрупване на амоний по подобен начин на това, което се случва при дефицита на ензима CPS I. Това обяснява проблемите, причинени от валпроевата киселина и защо се препоръчва използването на карнитин при тези пациенти, които използват това лекарство.

Друг проблем с валпроевата киселина е наддаването на тегло. Предложените механизми са многобройни: повишен апетит, директно действие върху хипоталамуса, намалена факултативна термогенеза и развитие на хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. В едно проучване се наблюдава, че пациентите, използващи валпроева киселина, са повишили инсулина и лектина и са намалили грелина и адипонектина, което би улеснило развитието на затлъстяване (10).

Фенитоин

Пренаталното излагане на фенитоин би увеличило риска от вродени малформации, нарушения на развитието, големи малформации, леки аномалии, аномалии в растежа и умствена изостаналост. Тези ефекти могат да се наблюдават при жена, която използва фенитоин, забременява и не превключва антиконвулсанти.

Доказано е, че употребата на фенитоин причинява неуспех на инсулиновия отговор (11). На фиг. 6 се виждат два вида инсулинови реакции при инфузия на глюкоза от 50 до 300 mg/dL: бърз отговор, последван от бавен отговор, който настъпва при запазване на високата концентрация на глюкоза. Контролната крива представлява отговора на нормалните индивиди, които повишават нивата на инсулин, за да поддържат нивата на кръвната глюкоза в нормални граници, докато пациентите, използващи фенитоин, имат много малък отговор на първа фаза и липса на реакция на втора фаза, тъй като поради това те са склонни да развият хипергликемия. Това е проблем за възрастни пациенти, които използват фенитоин и имат проблеми, свързани с метаболизма на глюкозата, като диабет или инсулинова резистентност (фиг. 6).

Нови антиконвулсанти

По-новите антиконвулсанти включват топирамат, ламотрижин, леветирацетам, габапентин, тиагабин и оксикарбазепин.

Ламотрижин: Употребата му като монотерапия е разрешена само при лица над 12 години и като комбинирана терапия от двегодишна възраст. Действа върху метаболизма на фолиевата киселина, тъй като инхибира дихидрофолат редуктазата; за намаляване на риска от разстройства на това ниво се препоръчва да се добавя фолиева киселина. Препоръчително е също да се избягва едновременната употреба на други инхибитори на фолиевата киселина, като ко-тримоксазол. Употребата му по време на бременност може да причини вродени аномалии поради промяна в метаболизма на фолиевата киселина.

Леветирацетам: FDA не разрешава употребата на това лекарство при деца под 16-годишна възраст. Той упражнява своето действие чрез свързване с протеин на синаптичния везикул, известен като SV2A. Не са описани хранителни ефекти при употребата му, но той е на пазара за кратко време и в историята на лекарствата се вижда, че неблагоприятни ефекти могат да се наблюдават няколко години след като употребата му е станала широко разпространена.

Взаимодействие между антиконвулсанти и орални контрацептиви

Антиконвулсантите фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, примидон, оксикарбазепин, ламотрижин, топирамат и фелбамат имат известна степен на взаимодействие с оралните контрацептиви, намалявайки ефективността на тези.

Обобщение
  • Антиконвулсантите действат на ниво централна нервна система, но също така влияят върху функцията на други системи, включително хранителния метаболизъм, причинявайки биохимични промени с различна клинична корелация.
  • Костният метаболизъм трябва да се следи и да се допълва витамин D при пациенти, използващи фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, особено тези с енцефалопатия.
  • Терапията с валпроева киселина е свързана с риск от дефицит на карнитин. Допълването може да коригира дефицита и също така да предотврати чернодробната токсичност от това лекарство.
  • Някои антиконвулсанти променят метаболизма на фолиевата киселина, така че е важно да се избягват съпътстващите показания за инхибитори на фолиева киселина и успоредно с това да се допълват.
  • Обърнете специално внимание при бременни пациенти, където трябва да се оценят предимствата и рисковете.
  • Топирамат представлява риск от киселинно-алкални промени поради действието му върху карбоанхидразата, за което е важно да се извърши адекватно клинично и лабораторно наблюдение.
  • Спомнете си връзката между антиконвулсантите и оралните контрацептиви.

Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в рамките на клиничните срещи на Общото звено за грижи за деца в болница Падре Хуртадо. Публикуването на тези научни доклади е възможно благодарение на редакционното сътрудничество между Medwave и звеното. Ръководител на UGCN е д-р Алехандро Доносо, а ръководител на клиничните срещи е д-р Марио Вилдосо.

Автор: Марио Вилдозо Фернндес [1]

Принадлежност:
[1] Болница Padre Hurtado, Сантяго, Чили

Цитат: Vildoso M. Хранителни ефекти на антиконвулсантите. Medwave 2009 април; 9 (4): e3857 doi: 10.5867/medwave.2009.04.3857

Дата на публикуване: 4.1.2009 г.

Коментари (0)

Радваме се, че се интересувате от коментар на една от нашите статии. Вашият коментар ще бъде публикуван незабавно. Medwave обаче си запазва правото да го премахне по-късно, ако редакционното ръководство счита коментара ви за: обиден по какъвто и да е начин, без значение, тривиален, съдържа езикови грешки, съдържа политически харанги, е с търговска цел, съдържа данни от някой в ​​или предлага промени в управлението на пациентите, които не са публикувани преди това в рецензирано списание.

Все още няма коментари по тази статия.

За да коментирате, трябва да влезете

Medwave публикува HTML изгледи и PDF изтегляния на статия, заедно с други показатели в социалните медии.

Възможно е да има 48-часово закъснение при актуализиране на статистиката.