Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Актуализация относно превенцията, диагностиката и лечението на хроничен хепатит В: AASLD 2018 насоки за хепатит В. Хепатология. 2018 април; 67 (4): 1560-1599. doi: 10.1002/hep.29800. PubMed PMID: 29405329.
Европейска асоциация за изследване на черния дроб. Електронен адрес: [имейл защитен]; Европейска асоциация за изследване на черния дроб. Насоки за клинична практика на EASL 2017 за управление на инфекцията с вируса на хепатит В. J Хепатол. 2017 август; 67 (2): 370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017 април 18. PubMed PMID: 28427875.
Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter YT; Американски институт за гастроентерологична асоциация. Насоки на Института на Американската гастроентерологична асоциация за превенция и лечение на реактивация на вируса на хепатит В по време на имуносупресивна лекарствена терапия. Гастроентерология. 2015 януари; 148 (1): 215-9; може би e16-7. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.039. Epub 2014 октомври 31. Преглед. Erratum в: Гастроентерология. 2015 февруари; 148 (2): 455. добавени са няколко имена на следовател. PubMed PMID: 25447850.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЕТИОПАТОГЕНЕЗА Върх
Това е хронично чернодробно заболяване (> 6 месеца), характеризиращо се с развитие на некротични и възпалителни лезии, причинени от персистираща инфекция с HBV → Глава. 7.1.2. HBV ДНК се интегрира в генома на хепатоцитите и други клетки. Той присъства и в епизомална форма, HBV cccDNA, която представлява матрицата за репликация на HBV. Хроничната инфекция е причина за хепатоцелуларен карцином.
КЛИНИЧНА КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕНА ИСТОРИЯ Върх
1. Симптоми: първоначално обикновено протича безсимптомно, повечето от пациентите не изпитват дискомфорт дълго време. Най-честата е умората, лошото настроение също е доста често.
1) често: лека хепатомегалия, в по-тежки случаи лека жълтеница (постоянна или периодична)
2) при някои пациенти първите признаци са свързани с:
а) чернодробна цироза → Глава. 7.12 и портална хипертония (спленомегалия, наред с други) вече са развити
б) екстрахепатални усложнения, причинени от наличието на имунни комплекси като полиартериит нодоза, левкоцитокластичен васкулит, гломерулонефрит.
2. Естествена история: зависи от динамиката на чернодробната фиброза, която прогресира до чернодробна цироза. В случай, че активната инфекция продължава, могат да се наблюдават периодични обостряния, наподобяващи остър хепатит (повишение на ALT> 10 × ULN, ≥2 пъти изходната стойност, наблюдавана по-рано). Фазата на интензивна репликация с положителен HBeAg: HBsAg (+), HBeAg (+), висока HBV виремия (ДНК> 10 6 IU/ml), последвана от фаза на имунореактивност (по-ниска концентрация на HBV DNA, периодично повишаване на активността на ALT и променлива степен на некротични, възпалителни и фиброзни лезии). Този етап може да продължи много седмици или дори месеци и да завърши с изчезването на HBeAg и сероконверсия към анти-HBe позитивност (при 2-15% от пациентите, в
4% серореверсия). Колкото по-чести са периодите на обостряне, толкова по-тежка е фиброзата на черния дроб. При неактивни носители на HBV хистопатологичните лезии ще зависят от честотата и "дълбочината" на промените, претърпени в предишния етап. Рядко (1-3%/годишно) HBsAg изчезва с образуването на антитела срещу HBs. HBV инфекцията може също да се прояви като хроничен HBeAg-отрицателен хепатит с наличие на анти-HBe и променлива концентрация на HBV ДНК, както и променлива степен на активност на ALT и интензивността на хистопатологичните лезии в черния дроб. Обострянията се редуват с периоди на ремисия. В латентна инфекция (HBsAg отрицателен): HBV ДНК е неоткриваема или концентрацията му е много ниска; наличие на антитела срещу HBc, също могат да бъдат открити антитела срещу HBs. Изчезването на HBsAg намалява риска от цироза и чернодробна недостатъчност, но не намалява риска от хепатокарцином. Имуносупресията може да причини реактивиране на заболяването, поради наличието на HBV cccDNA, дори при фулминантна чернодробна недостатъчност. Следователно, HBV винаги трябва да се изследва преди започване на химиотерапия или имунодепресивна терапия.
Диагностични критерии за различни фази на хронична HBV инфекция → Таблица 2-1.
1. Идентифициране на етиологичния агент: откриването на HBV ДНК в серума (PCR) и количественото определяне на HBs антигена (qHBs) позволяват да се оцени интензивността на репликация на вируса (виремия), която ще варира в зависимост от период на инфекция.
2. Други лабораторни изследвания: Преди да възникнат усложнения, резултатите от тестовете обикновено са нормални; най-честата е леко повишаване на активността на аминотрансферазата (ALT> AST). В най-тежките случаи хипербилирубинемия.
3. Неинвазивна оценка на чернодробната фиброза: еластография (корелацията между резултата и хистологичното изображение е толкова по-добра, колкото по-напреднала е фиброзата).
4. Хистологично изследване на черния дроб (биопсия): с цел оценка на степента на фиброза и хепатит. Наблюдава се инфилтрация от мононуклеарни клетки в порталните пространства, некроза на хепатоцитите, фиброза. Интензивността на фиброзата може да бъде оценена неинвазивно, но биопсията е златният стандарт.
1) Остър хепатит, хроничен вирусен хепатит С или съжителство на HDV инфекция (хепатит D)
2) автоимунен хепатит, първичен жлъчен холангит, първичен склерозиращ холангит
3) лекарствено увреждане на черния дроб, алкохолно чернодробно заболяване, неалкохолен стеатохепатит
4) болест на Уилсън, хемохроматоза, чернодробна цироза.
Приемът на алкохол е забранен (увеличава увреждането на черния дроб и ускорява прогресирането до цироза). Пациентите, податливи на хепатит А, трябва да бъдат ваксинирани срещу HAV. Няма противопоказания да продължите с професионална дейност, да извършвате развлекателни дейности и да спортувате.
1. Цел: ликвидирането на HBV, в момента е невъзможно поради епизомалната форма на cccDNA на HBV, така че е необходимо да се опитаме да постигнем пълно потискане на репликацията на HBV (потвърдено от PCR тест в реално време), последвано от елиминиране на HBsAg и появата на антитела срещу HBs, за да се предотврати развитието на цироза и хепатоцелуларен карцином.
Конкретните цели зависят от стадия на нараняванията:
1) в случай на хронично възпаление без цироза за постигане на регресия, спиране или забавяне в развитието на възпалителни лезии и фиброза на черния дроб
2) при компенсирана цироза забавя прогреса към декомпенсирана цироза
3) при декомпенсирана цироза и ако има противопоказание за чернодробна трансплантация, опитайте се да удължите преживяемостта.
4) в случай на екстрахепатални прояви на HBV инфекция, постигнете арест или регресия.
1) нормализиране на биохимичните маркери на хепатит
2) при HBeAg (+) пациенти, сероконверсия към анти-HBe позитивност.
2. Класификация за лечение. Както при HBeAg (+), така и при HBeAg (-), е необходимо да се документира наличието на HBsAg за ≥6 месеца и да се отговаря (едновременно) ≥2 от следните 3 критерия:
1) HBV DNA> 2000 IU/ml (
10 000 копия/ml)
3) хистологични находки в черния дроб, съвместими с характеристики на хроничен хепатит или фиброза (могат да се използват еластографски методи за оценка на степента на фиброза; в случай на съвместно съществуване на други чернодробни заболявания или когато има несъответствия между резултата и клиничния статус, златният стандарт остава хистологичното изследване на чернодробната биопсия).
При пациенти с предполагаема фамилна анамнеза (наличие на HCC и/или цироза с неизвестна етиология) се извършва чернодробна биопсия и в случай на признаци на хроничен хепатит незабавно започнете лечение. Лекувайте незабавно и пациенти с диагноза цироза, независимо от нивото на HBV виремия .
Терапията за предотвратяване на рецидив трябва да се обмисли преди или по време на химиотерапевтично или имуносупресивно лечение при всички пациенти с потвърдена позитивност на HBsAg или само анти-HBc, дори в случаите с неоткриваема HBV ДНК (принципи на лечение → по-късно).
4. Принципи и продължителност на лечението
1) Пациенти, които не са лекувани до момента → монотерапия с PegIFN-α2a (1 × седмица; особено при инфекции от генотип А; в Чили и в коренното население на Латинска Америка преобладават генотип F и H, в Аржентина генотипове A и F). В случай на неуспех на лечението или суспензия (ако индикациите все още съществуват) приложете ентекавир или дизопроксил или тенофовир алафенамид. NRTI са избраните лекарства при пациенти с противопоказания за лечение с IFN (включително пациенти с декомпенсирана цироза на черния дроб).
2) Подозрение за резистентност при пациенти, лекувани с NRTIs → необходимо е да се проведат тестове, насочени към откриване на специфични мутации на HBV. В случай на потвърждаване на резистентност към приложеното лекарство, заместете друг силен NRTI (независимо от HBeAg/анти-HBeAg статус): ламивудин или ентекавир → дизопроксил или тенофовир алафенамид; адефовир или тенофовир → ентекавир. При пациенти с частичен вирусологичен отговор, помислете за добавяне на друг NRTI към вече прилагания; Винаги трябва да се има предвид лечение с PegIFN-α2a.
3) Пациентите с цироза и откриваема HBV ДНК трябва да бъдат лекувани спешно (независимо от нивото на виремия и активността на ALT) → ентекавир или тенофовир дизопроксил или алафенамид.
4) Пациенти с кандидат за чернодробна трансплантация → спешно приложете ентекавир (1 mg/ден) или тенофовир дизопроксил или алафенамид и след трансплантация (ако се открива HBV ДНК) продължете лечението за неопределено време.
5) Продължителност на лечението. Лечението с PegIFN-α2a се провежда в продължение на 48 седмици. Няма недвусмислени критерии за прекратяване на лечението с NRTI; при пациентите HBeAg (+) се счита за сероконверсия на антигена „e“, която се поддържа в продължение на 12 месеца непрекъснато лечение с нормализиране на активността на ALT и виремия на HBV DNA). При първоначално HBeAg (+) пациенти, в случай на спиране на лечението с NRTIs, трябва да се определят на всеки 3-6 месеца: HBV DNA, HBeAg и anti-HBe и на всеки 12 месеца HBsAg. Опитът за прекратяване на приема на лекарства не винаги е успешен, често лечението продължава няколко години или дори през целия живот.
Наблюдение, насочено към ранното откриване на хепатоцелуларен карцином → Глава. 7.17.4
Наблюдение на толерантност към антивирусно лечение
1. IFN лечение: наблюдавайте броя на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите след първата седмица и след това на всеки 4 седмици. Ако те спаднат, дозата трябва да се намали или да се пропусне. При тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения (ALT на всеки 4 седмици, докато TSH на всеки 12 седмици.
2. Лечение с NRTI: по време на лечение с адефовир или тенофовир, наблюдавайте концентрацията на серумен креатинин и фосфати в урината на всеки 3 месеца (по-често при пациенти с бъбречно увреждане). Лечението обикновено се понася много добре и е безопасно. Прекратяването на лечението с NRTI може да доведе до обостряне на заболяването, поради което при тази група пациенти на всеки 6 месеца е необходимо да се определя активността на ALT и клиничните параметри и, в случай на повишена активност на ALT, да се определи HBV DNA .
1. Чернодробна цироза: тя ще се развие след 5 години проследяване при 8-20% от пациентите с хроничен хепатит В.
Рискови фактори: интензивна репликация на HBV, придружаваща HCV и HIV инфекция, средна или напреднала възраст, мъжки пол, чести обостряния, прием на алкохол.
2. Хепатоцелуларен карцином: появява се както при пациенти с цироза (2,2% от пациентите/година при компенсирана цироза, до 10%/годишно при декомпенсирана цироза), така и без цироза (0,1%/годишно). По-често е при пациенти на възраст> 45 години и с фамилна анамнеза.
3. Болести, причинени от имунни комплекси: те са редки. Най-често срещаните са гломерулонефрит, полиартериит нодоза и смесена криоглобулинемия.
Лечението с PegIFN след една година води до анти-HBe сероконверсия в
30% от болните. Изчезването на HBsAg и появата на антитела срещу Hbs се наблюдава при 3-5% от пациентите след 12-месечно лечение и макс. с 30% след няколко години след приключване на терапията. При> 90% от пациентите, лекувани с тенофовир или ентекавир след 3-5 години, HBV ДНК е неоткриваема.
Сериозни усложнения (цироза, чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларен карцином) ще се развият при 15-40% от пациентите с хронична HBV инфекция. След 5 години 14-20% от пациентите с компенсирана цироза умират и до> 80% с декомпенсирана цироза.
Както при остър хепатит В → Глава. 7.1.2.
Таблица 2-1. Диагностични критерии за хронична HBV инфекция
Хроничен хепатит В
1) HBsAg (+)> 6 месеца
2) Откриваема HBV ДНК
3) Постоянно или циклично увеличаване на активността на ALT
4) Чернодробна биопсия (по-надеждна): хронични некротични и възпалителни лезии. Възможно е и еластографско изследване или серологична оценка на маркерите на фиброзата.
Хроничен HBsAg статус на носител (неактивна инфекция)
1) HBsAg (+)> 6 месеца
2) HBeAg (-), анти-HBe (+)
3) HBV DNA в серум 4 копия/ml (2000 IU/ml)
4) Нормални стойности на активността на ALT постоянно
5) Ниска концентрация на HBsAg
6) Чернодробна биопсия (не е необходима): могат да се наблюдават минимални признаци на хронично възпаление
История на хепатит В
2) Анамнеза: документирана анамнеза за остър или хроничен хепатит В или анти-HBc (+) ± анти-HBs (+)
3) неоткриваема HBV ДНК в серума
4) Нормални стойности на активността на ALT за постоянно
Съгласно насоките AASLD 2009 и EASL 2012