Имунохистохимично изразяване на хомолога на фосфатазата и тензина в мултиформения глиобластом и връзката му с оцеляването

изразяване

Имунохистохимична експресия на фосфатазен и тенсинов хомолог в мултиформен глиобластом и връзката му с оцеляването

Естебан Ф Еспиноза-Гарсия 1

Франсиско М Гонсалес-Викуня 2

1 Неврохирургично звено. Болница Сан Камило, Сан Фелипе, Чили.

2 Отделение по неврохирургия. Болница Карлос Ван Бурен, Валпараисо, Чили.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Глиобластом; Глиом; Имунохистохимия; Мозъчни новообразувания; Оцеляване

Мултиформеният глиобластом е най-честият подтип на глиома при възрастни, с ниска степен на преживяемост след поставяне на диагнозата дори прилагане на оптимално лечение. Туморните маркери са проучени в търсене на добра прогноза, тъй като фосфатазата и тензин хомологът са противоречиви. Парафинирани проби са използвани от болница Карлос Ван Бурен във Валпараисо, Чили, между 2010 и 2014 г. Извършен е имунохистохимичен анализ, търсещ експресия на фосфатаза и напрежение на хомолога, изучавайки интензивността и модела на експресия в астроцитите и епителните клетки, в допълнение към клиничните данни. Статистическият анализ беше извършен с помощта на SPSS v20. Изследвана е експресията на фосфатаза и хомолог на напрежение при 21 пациенти. В проучването 52,4% представят ниска експресия в астроцитни ядра на глиални клетки, със средна продължителност на преживяемост от 14,2 месеца в сравнение с 10,2 месеца в групата с висока експресия (p = 0,33). Намерена е много интензивна ендотелна експресия в туморната тъкан в сравнение с тъканите без тумор. Установена е връзка между ядрената експресия в астроцитите и степента на оцеляване, макар и да не е статистически значима. Интензивната ендотелна експресия, наблюдавана в туморната тъкан, трябва да се изследва директно.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Мозъчни неоплазми; Глиобластом; Глиом; Имунохистохимия; Оцеляване

Мултиформеният глиобластом е най-честият и най-смъртоносен подтип на глиомите, чиято честота е описана между 0,6 до 3,7 на 100 000 души, като е третият най-често съобщаван тип тумор след менингиоми и тумори на хипофизата (Gousias et al., 2009; Lee et al., 2010; Dobes et al., 2011; Gigineishvili et al., 2013; Ostrom et al., 2013), считан за един от най-смъртоносните тумори при хората (Dunn et al., 2012). Той представлява до 50% от всички първични мозъчни глиоми и неговата прогноза продължава да бъде мрачна (Ohgaki et al., 2004; Stupp et al., 2005). Описан е процент на преживяемост от 0,05% до 4,7% 5 години след поставяне на диагнозата (Ostrom et al., 2014) и средно време на оцеляване от 12 до 15 месеца с описаното оптимално лечение, което включва резективна хирургия, химиотерапия с темозоломид и лъчение терапия (Stupp et al.). Без лечение повечето от тези пациенти умират в рамките на 3 месеца (Hwang et al., 2014). Това заболяване обикновено засяга възрастното население, като най-често засегнатите възрастови граници са между 45 и 70 години, с лек мъжки превес (Ohgaki & Kleihues, 2005). Този тип тумор може да се развие от глиом с по-нисък клас, като нискостепенен глиом (степен II по СЗО) или анапластичен астроцитом (степен III по СЗО), но повечето от тях развиват de novo, няма доказателства за съществуващо нараняване (Луис и др., 2007).

Хомологът на фосфатазата и тензина (PTEN) е туморен супресор, който действа върху фосфатидилинозитол (3,4,5) -трифосфат, PtdIns (3,4,5) P3, основен продукт на PI 3-киназата, което причинява увеличение в апоптотична дейност (Yamada & Araki, 2001). Значението като прогностична стойност на PTEN при глиобластома все още е противоречиво. Въпреки че множество проучвания предполагат, че няма връзка между мутациите на PTEN и оцеляването или хемочувствителността, други проучвания са свързани със загуба на PTEN функция с по-агресивно поведение (Xu et al., 2014). В едно проучване, експресията на PTEN е изследвана в 25 проби от глиома, показваща връзка между експресията, степента на тумора и времето на оцеляване (Ermoian et al., 2002). В друго проучване, използвайки 129 проби от пациенти, оперирани за мултиформен глиобластом, се изследва експресията на PTEN и връзката му с преживяемостта, като се установяват статистически значими разлики в полза на пациенти без загуба на PTEN, с период на оцеляване от 166 дни срещу 437 дни (Bäcklund et al., 2003). За разлика от тях, общо 586 GBM случая са били разгледани в друго проучване, като се е установила връзка между свръхекспресията на PTEN и по-ниската преживяемост (Xu et al.).

Някои проучвания не са установили връзка между експресията на PTEN и прогнозата. В изследване, публикувано от Kraus et al. (2000) не е открита връзка между преживяемостта и няколко биомолекулни фактора, включително експресията на PTEN. От друга страна, (Yang et al., 2008) се опитват да намерят благоприятен отговор за RAD001, mTOR инхибитор, въз основа на това, че пътят PI3K/Akt/mTOR ще се активира със загубата на PTEN, а той не е възможно да се предскаже отговора на това лекарство според профила на PTEN. Carico и сътр. (2012) също не успяха да намерят връзка между експресията на PTEN и оцеляването при GBM, диагностицирани de novo, проучвайки 188 пациенти за тази цел.

Въз основа на гореизложеното е разработено проучване, чиято основна цел е да опише и сравни общата преживяемост на пациентите според получените резултати с имунохистохимичната експресия на фосфатаза и хомолог на тензин на анализираната кохорта.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД

Проведено е ретроспективно кохортно аналитично проучване, изследващо парафиновите проби на пациенти, оперирани с диагноза Glioblastoma Multiforme OMS IV в болница Карлос Ван Бюрен, Валпараисо, Чили, между 2010 и 2014 г., на възраст между 18 и 70 години, това последно така че резултатите са сравними с международните резултати. Пациенти с следоперативен ECOG индекс по-голям от 2. За това бяха използвани записите на патологичната анатомия за идентифициране на пробите от пациенти с диагноза мултиформен глиобластом на СЗО IV и за извършване на последващото проучване за оцеляване. Пробите от туморни тъкани бяха извлечени от Службата по патологична анатомия за последващо биомолекулно изследване.

Връзка между времето за оцеляване и времето за преживяване без прогресия по отношение на експресията на PTEN в туморната тъкан.

Направена е диференциация между ендотелната експресия и експресията в астроцитите на PTEN, като се изследва степента на цитоплазмена и ядрена експресия и в двете клетъчни групи (фиг. 1). Забележително откритие е, че по отношение на експресията в ендотелните клетки тя е интензивна в ядрото и в цитоплазмата, без разлики между туморните проби, в сравнение с експресията на PTEN в ендотелните клетки на мозъка без тумор, който беше нула.

При оценката на експресията на PTEN в астроцитите беше установено, че в цитоплазмата няма значителни вариации между туморните проби, като този израз е малък в мозъчната тъкан без тумор. Там, където бяха открити разлики, беше в ядрената експресия на PTEN, където бяха доказани 11 проби с ниска експресия на PTEN (52,4%) и 10 с висока експресия (47,6%), със средна преживяемост съответно 14,2 месеца и 10,2 месеца, без статистически значими разлики с log-rank теста (p = 0,33) (Фиг. 2). Средната преживяемост без прогресия при пробите с ниска експресия на PTEN е 11,4 месеца, а при пробите с висока експресия е 5,2 месеца (p = 0,23).

Фиг. 1 Отляво се наблюдава аутопсично оцветяване на мозъка, показващо експресия на PTEN на ядреното ниво на астроцитите в слой VI, без оцветяване в останалите слоеве на сивото вещество, с липсваща експресия на ендотела. Отдясно се наблюдава оцветяване на мозъка с диагноза мултиформен глиобластом, със силно положителен ендотел на ядрено и цитоплазматично ниво и умерена експресия в астроцитната цитоплазма, повтарящ се модел в пробите, изследвани в настоящата работа.

Фиг. 2 Крива на Каплан-Майер на оцеляването спрямо степента на експресия на ядрени астроцити на PTEN (0: ниска експресия; 1: висока експресия).

Благодарни сме за сътрудничеството на патолозите от болница Карлос Ван Бюрен във Валпараисо, д-р Карло Лозано и д-р Умберто Валехос

Беклунд, Л. М.; Nilsson, B.R .; Goike, H. M.; Schmidt, E.E .; Liu, L.; Ichimura, K. & Collins, V. P. Кратко следоперативно оцеляване за пациенти с глиобластом с дисфункционален път Rb1 в комбинация с PTEN от див тип. Clin. Cancer Res., 9 (11): 4151-8, 2003. [Връзки]

Carico, C.; Нуньо, М.; Mukherjee, D.; Елрамсиси, А.; Дантис, Дж .; Hu, J.; Рудник, Дж .; Yu, J. S.; Блек, К. Л.; Bannykh, S. I .; и др. Загубата на PTEN не е свързана с лоша преживяемост при новодиагностицирани пациенти с глиобластом от епохата на темозоломид. PLoS One, 7 (3): e33684, 2012. [Връзки]

Кастибланко, Г. А.; Пирес, Н. Й.; Wistuba, O. I.; Riquelme, S. E.; Andrade, M. L. & Corvalán, R. A. Патогенна роля на гена за потискане на тумора PTEN при рак на яйчниците, свързан с ендометриоза. Rev. Med. Чили, 134 (3): 271-8, 2006. [Връзки]

Добес, М.; Хурана, В. Г.; Шадболт, Б .; Jain, S.; Smith, S. F.; Smee, R.; Dexter, M. & Cook R. Нарастваща честота на мултиформен глиобластом и менингиом и намаляваща честота на Schwannoma (2000-2008): Резултати от многоцентрово австралийско проучване. Surg. Неврол. Int., 2: 176, 2011. [Връзки]

Дън, Г. П.; Rinne, M. L.; Wykosky, J .; Genovese, G .; Quayle, S. N.; Дън, И. Ф .; Агарвала, П. К.; Чеда, М. Г.; Кампос, Б .; Уанг, А.; и др. Възникващи прозрения в молекулярната и клетъчната основа на глиобластома. Genes Dev., 26 (8): 756-84, 2012. [Връзки]

Ермоян, Р. П.; Фърнис, С. С.; Ламборн, К.Р .; Basila, D.; Бергер, М. С.; Gottschalk, A. R.; Николас, М. К.; Stokoe, D. & Haas-Kogan, D. A. Дисрегулацията на PTEN и протеин киназа В е свързана с хистологията на глиома и оцеляването на пациентите. Clin. Cancer Res., 8 (5): 1100-6, 2002 г. [Връзки]

Гигинеишвили, Д.; Шенгелия, Н.; Шалашвили, Г.; Rohrmann, S.; Tsiskaridze, A. & Shakarishvili, R. Епидемиология на първичен мозъчен тумор в Грузия: резултати от първата година на популационно проучване. J. Neurooncol., 112 (2): 241-6, 2013. [Връзки]

Gousias, K .; Марку, М.; Вулгарис, С.; Goussia, A .; Вулгари, П.; Бай, М.; Полизоидис, К.; Kyritsis, A. & Alamanos, Y. Описателна епидемиология на мозъчните глиоми в северозападна Гърция и изследване на потенциални предразполагащи фактори, 2005-2007. Невроепидемиология, 33 (2): 89-95, 2009. [Връзки]

Hwang, B.; Chaichana, K. & Quiñones-Hinojosa, A. Ролята на хирургията в управлението на висококачествени глиоми (Ново диагностицирани, повтарящи се и мултифокални висококачествени глиоми). В: Quiñones-Hinojosa, A. & Raza, S. (Eds.). Противоречия в невроонкологията. Ню Йорк, Thieme, 2014. [Връзки]

Kraus, J. A.; Glesmann, N .; Бек, М.; Krex, D.; Klockgether, Т.; Schackert, G. & Schlegel, U. Молекулярен анализ на гените за супресор на PTEN, TP53 и CDKN2A при дългосрочно преживели мултиформен глиобластом. J. Neurooncol., 48 (2): 89-94, 2000. [Връзки]

Lee, C.H.; Юнг, К. В.; Йо, Х.; Парк, С. и Лий, С. Х. Епидемиология на първичните мозъчни тумори и туморите на централната нервна система в Корея. J. Корейски неврохирург. Soc., 48 (2): 145-52, 2010. [Връзки]

Луис, Д. Н.; Ohgaki, H .; Wiestler, O. D.; Cavenee, W. K.; Бургер, П. С.; Жуве, А; Scheithauer, B. W. & Kleihues, P. Класификацията на СЗО за 2007 г. на тумори на централната нервна система. Acta Neuropathol., 114 (2): 97-109, 2007. [Връзки]

Ohgaki, H. & Kleihues, P. Популационни проучвания за честота, проценти на преживяемост и генетични промени в астроцитни и олигодендроглиални глиоми. J. Невропатол. Exp. Neurol., 64 (6): 479-89, 2005. [Връзки]

Ohgaki, H .; Десен, П.; Журде, Б .; Хорстман, S.; Нишикава, Т.; Di Patre, P. L.; Burkhard, C.; Schüler, D.; Probst-Hensch, Н. М.; Майорка, П. С .; и др. Генетични пътища към глиобластома: популационно проучване. Cancer Res., 64 (19): 6892-9, 2004. [Връзки]

Ostrom, Q. T.; Bauchet, L.; Дейвис, Ф. Г.; Делтур, аз; Fisher, J. L.; Лангер, С. Е .; Pekmezci, M .; Schwartzbaum, J. A .; Търнър, М. С.; Уолш, К. М.; и др. Епидемиологията на глиома при възрастни: преглед на "състоянието на науката". Neuro Oncol., 16 (7): 896-913, 2014 г. [Връзки]

Ostrom, Q. T.; Gittleman, H .; Фара, П.; Ondracek, A .; Чен, Y .; Wolinsky, Y .; Страуп, Н. Е .; Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, J. S. CBTRUS статистически доклад: Първични мозъчни тумори и тумори на централната нервна система, диагностицирани в Съединените щати през 2006-2010 г. Neuro Oncol., 15 Suppl. 2: ii1-56, 2013. [Връзки]

Smith, J. S.; Тачибана, I .; Passe, S. M.; Хънтли, Б. К.; Borell, T. J.; Iturria, N .; O'Fallon, J.R .; Schaefer, P. L.; Scheithauer, B. W .; Джеймс, C. D.; и др. Мутация на PTEN, усилване на EGFR и резултат при пациенти с анапластичен астроцитом и мултиформен глиобластом. J. Natl. Институт за рак, 93 (16): 1246-56, 2001. [Връзки]

Шривидя, М.Р .; Тота, В .; Шайладжа, В. С.; Arivazhagan, A .; Тоднарасу, К.; Чандрамули, В. А.; Hegde, A. S. & Santosh, V. Homozygous 10q23/PTEN делеция и нейното въздействие върху резултата при глиобластома: проспективно транслационно проучване върху еднакво лекувана кохорта от възрастни пациенти. Невропатология, 31 (4): 376-83, 2011. [Връзки]

Stupp, R.; Мейсън, В. П.; ван ден Бент, М. Дж .; Уелър, М.; Фишър, Б .; Taphoorn, M. J.; Белангер, К.; Брандес, А. А.; Marosi, C.; Богдан, САЩ; и др. Лъчетерапия плюс съпътстващ и адювантен темозоломид за глиобластом. N. Engl. J. Med., 352 (10): 987-96, 2005. [Връзки]

Umesh, S.; Tandon, A .; Сантош, В.; Ананд, Б .; Сампат, С.; Chandramouli, B. A. & Sastry Kolluri, V. R. Клинични и имунохистохимични прогностични фактори при възрастни пациенти с глиобластом. Clin. Neuropathol., 28 (9): 362-72, 2009. [Връзки]

Xu, J .; Li, Z .; Уанг, Дж .; Chen, H. & Fang, J. Y. Комбинирана мутация на PTEN и експресия на протеин се свързва с цялостната и без болест преживяемост на пациентите с глиобластом. Превод Oncol., 7 (2): 196-205, 2014 г. [Връзки]

Yamada, K. M. & Araki, M. Туморен супресор PTEN: модулатор на клетъчна сигнализация, растеж, миграция и апоптоза. J. Cell Sci., 114 (Pt. 13): 2375-82, 2001. [Връзки]

Ян, Л.; Кларк, М. Дж .; Карлсън, Б. Л.; Младек, А. С .; Шрьодер, М. А.; Decker, P.; Ву, У .; Kitange, G. J .; Гроган, П. Т.; Goble, J.M .; и др. Загубата на PTEN не предсказва реакция на RAD001 (Everolimus) в панел за тест за глиобластом или ортотопичен ксенографт. Clin. Cancer Res., 14 (12): 3993-4001, 2008. [Връзки]

Тази работа е финансирана с принос, предоставен от Laboratorio Saval, награден чрез конкурса „Saval Research Grant“, като корпорацията няма намеса в идеята на проекта, нито в създаването на протокола за изследване, нито в анализа на резултатите

Получено: 11 октомври 2018 г .; Одобрен: 12 март 2019 г.

адрес за кореспонденция: Естебан Фабиан Еспиноза Гарсия Салинас 1392, кутия 150 Сан Фелипе - ЧИЛИ

Това е статия, публикувана в отворен достъп под лиценз Creative Commons

Тел .: (56-45) 232 5571

Факс: (56-45) 232 5600


[email protected]