Клинична ревматология е официалният орган за научно разпространение на Испанското общество по ревматология (SER) и Мексиканския колеж по ревматология (CMR). Клиниката по ревматология публикува оригинални научни статии, статии, рецензии, клинични случаи и изображения. Публикуваните проучвания са предимно клинични и епидемиологични, но също така и основни изследвания.

Индексирано в:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Индекс на цитиране на възникващи източници), IBECS, IME, CINAHL

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

какво

Индуцираната от глюкокортикоиди остеопороза (OIGC) е втората най-честа причина за остеопороза след постменопаузата и първата причина за вторична остеопороза и се счита за парадигма на медикаментозната остеопороза. Вертебралните фрактури също са най-честата последица от прилагането на хроничен глюкокортикоид (GC) и 30-50% от тези пациенти могат да имат фрактура1, въпреки че само една трета от вертебралните фрактури са симптоматични. В допълнение, GC имат широко приложение и доказана ефективност при многобройни заболявания и не е изненадващо, че за ревматолозите OIGC се превърна в чест клиничен проблем, тъй като ревматоидният артрит и polymyalgia rheumatica са болестите, които най-често се свързват с употребата на GC, само след заболявания на дихателната система като хронична обструктивна белодробна болест и астма 3 .

Ще се опитаме да разгледаме най-актуалните аспекти на патогенезата на OIGC и как да подходим към нея от клинична гледна точка на превенцията и лечението.

Етиопатогенеза на OIGC

Етиопатогенезата на CIGO е многофакторна и включва системни ефекти и локални костни ефекти (фиг. 1). В допълнение към известните ефекти на GC чрез намаляване на половите хормони и образуване на миопатия, която може да предразположи към повишени падания, патогенезата на OIGC традиционно се обяснява като увеличаване на костната загуба, причинена от вторичен хиперпаратиреоидизъм, който се дължи на действието на GC, които намаляват абсорбцията на калций в червата и увеличават отделянето с урината.

Фигура 1. Патогенеза на индуцирана от глюкокортикоиди остеопороза. PTH: паратирин; RANKL: ядрен фактор капа-В активатор рецепторен лиганд; DV: витамин D. (Адаптиран от Rubin et al 4.)

И въпреки че не е изключено да има функционален ефект на GC върху динамиката на секрецията на паратирин (PTH) (с намаляване на непрекъснатото или тонично освобождаване, за да стане по-пулсиращо или циклично), разликите от клинично естество (с различно местоположение на фрактурата), денситометрична (с различно участие на трабекуларната и кортикалната кост) и хистоморфометрична (с различна промяна на костния обмен) между развита остеопороза при първичен хиперпаратиреоидизъм и кортикостероиди, в допълнение към това, че не е установено постоянно увеличение на PTH серума при пациенти, лекувани с GC, са поставили под въпрос дали хиперпаратиреоидизмът е основният патогенетичен механизъм при кортикостероидна остеопороза. От друга страна, наскоро демонстрираната ефикасност на PTH при лечението на OIGC би била парадоксална, ако основният му механизъм на производство е излишък от този хормон 4 .

Всичко по-горе, заедно с хистоморфометричните находки от биопсии на пациенти с CIGO, където това, което може да се види, е преобладаващо състояние на трабекуларната кост с намаляване на параметрите на костното образуване, накара Manolagas et al 5 да предположат, че фактът е по-значим в патогенезата на CIGO е остеобластична дисфункция, която води до намаляване на костната формация, с непълно запълване на костната ремоделираща празнина.

GC имат пряк ефект върху костните клетки: остеобласти, остеоцити и остеокласти (фиг. 2) 6. В остеобластите те произвеждат намаляване на техния брой и функция, както и увеличаване на тяхната апоптоза, с последващо намаляване на костната формация. Апоптозата също се увеличава в остеоцита, с намаляване на възстановяването на увреждане на микробони 7. GC също действат чрез увеличаване на остеокластогенезата и това действие се упражнява, поне отчасти, чрез остеобласта, тъй като те увеличават експресията от него на рецепторния лиганд на активатора на ядрения фактор капа-В (RANKL) и намаляват експресията на остеопротегерин (OPG) с увеличаване на съотношението RANKL/OPG, което причинява увеличаване на ос-теокластите и костната повърхност, която се подлага на резорбция 5 .

Фигура 2. Преки ефекти на глюкокортикоидите върху костните клетки. (Адаптирано от Mazzioti et al. 6.)

Следователно CIGO ще се осъществи в две фази (фиг. 1): бърза начална, с увеличаване на костната резорбция, обяснена преди това с теорията за вторичния хиперпаратиреоидизъм и, след най-новите научни доказателства, с действието на GC върху OPG/RANKL система и друга по-бавна и прогресивна фаза, в която преобладава намаляването на костната формация и което в крайна сметка е основната характеристика на OIGC.

В допълнение към гореспоменатите директни ефекти, действието на GC се медиира от промени в костните растежни фактори и техните транспортни протеини, между другото, по-ниско производство на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF-1), растежен фактор, трансформиращ бета (TGFβ) и фибробластен растежен фактор (FGF-2), като по този начин допринася за намаляването на костната формация 8 .

Освен това, провъзпалителните цитокини, произведени от основното заболяване, срещу което се използват GC, могат да допринесат и/или да продължат костната загуба, произведена от тях. По този начин, интерлевкин (IL) 1β и фактор на туморна некроза алфа (TNFα) могат да модулират изоензимите на 11-β-хидроксистероид дехидрогеназа (ензим, който контролира взаимопревръщането на неактивен кортизон в активен кортизол), като по този начин повишава клетъчната чувствителност към концентрациите на GC и неговите ефекти се засилват 6,8 .

Риск от остеопороза и фрактура при пациент, получаващ глюкокортикоиди

Повечето хора, които приемат GC, губят кост, както може да се види от анализа на последните перспективни данни, базирани на резултатите, получени от плацебо групи в клинични проучвания. Това намаляване на костната маса е по-силно изразено през първите 3-6 месеца от лечението и засяга предимно трабекуларната кост. От клинична гледна точка първото нещо, което обмисляме, когато оценяваме пациента, подложен на GC лечение, е да знаем каква е дозата или продължителността на стероидната терапия, която считаме за рискова за развитието на остеопороза.

Загубата на кост зависи от дозата и продължителността на лечението10, но изглежда няма безопасна доза. Ретроспективното проучване, получено от базата данни за изследвания на общата практика в Обединеното кралство, идентифицира 240 000 пациенти, приемащи кортикостероиди. Относителният риск от фрактура, както в гръбначния стълб, така и в тазобедрената става, се увеличава по дозозависим начин, в сравнение с контролната популация, вече с дози от 2,5-7,5 mg/ден преднизолон 11. 12 Счита се, че пациентите, получаващи лечение с преднизон 5 mg/ден (или негов еквивалент) за повече от 3 месеца, имат повишен риск от фрактури. От друга страна, в неотдавнашен мета-анализ, както настоящото, така и предишното лечение с кортикостероиди беше показано като предиктор за риск от фрактура, независимо от стойността на костната минерална плътност (КМП) и дали има предишни фрактури .

Рискът от фрактури се увеличава с натрупаната доза, но когато лечението с GC се прекрати, рискът от фрактура намалява по същия начин, независимо от общата постигната доза. По същия начин дневната доза влияе на риска от фрактури по още по-тесен начин от кумулативната доза 14 .

Костната загуба, произведена от перорално прилаган GC, е пропорционална на неговата противовъзпалителна сила и приложението през ден не представлява полза за костта. Инхалираният GC може да бъде свързан с леко намаляване на костната маса, а по отношение на риска от фрактура, различните проучвания дават противоречиви резултати, вероятно поради ефектите на основното заболяване, разликите в силата и дозите на използваните кортикостероиди и интермитентната употреба на орални стероиди 16-18 .

Профилактика и лечение на OIGC

При OIGC костната загуба настъпва бързо, особено през първите 3-6 месеца. От клинична гледна точка оптимумът би бил първичната профилактика при пациенти, започващи лечение със стероиди. Въпреки това, при пациенти, които са били на кортикостероиди от известно време, лечението би послужило за стабилизиране и/или увеличаване на костната маса и намаляване на риска от фрактури. Различните насоки и препоръки 12,22-27 възприемат стратегията „никога не е твърде рано и никога не е късно за лечение“ 26. Превенцията в OIGC е рентабилна 28, тъй като лечението може да бъде ограничено до периода на излагане на GC, рискът от фрактура е по-голям и фрактурата може да се случи много скоро.

Терапевтичният подход започва с поредица от общи мерки, като лечение с възможно най-ниската доза стероиди и физическо натоварване, и обмисляне на ограничение на натрий и използването на тиазиди, ако хиперкалциурията е> 4 mg/kg телесно тегло. Използваните различни фармакологични лечения се опитват да въздействат върху различните патогенни механизми на OIGC (фиг. 1).

Добавки с калций и витамин D

За да се действа срещу ефектите на GC върху метаболизма на калция, в това, което е наречено антивитамин D 4 действие, препоръчително е да се добавя с 1500 mg/ден калций и се установява необходимостта от допълване с витамин D, като обикновено се индивидуализира дозата. Проучвания, проведени с калций и витамин D в сравнение с калций самостоятелно или плацебо, показват, че те забавят, но не спират индуцирана от стероиди костна загуба и ни липсват убедителни данни за тяхната ефикасност при намаляване на честотата на фрактури 29,30 .

Аналози на витамин D

Активните метаболити калцитриол и алфакалцидиол ще действат върху така наречения синдром на дефицит на D-хормон, който се появява в OIGC 31,32, чийто външен вид също е допринесен от възпалението, причинено от основното заболяване. Експерименталните данни показват, че GCs намаляват експресията и променят функцията на рецепторите за витамин D, като по този начин предотвратяват действието на калцитриол в прицелните органи. Освен това, цитокините, произведени от основното заболяване, които действат по същия начин, допринасят за производството на този синдром. .

В неотдавнашен мета-анализ, 33 активни аналога на витамин D, използвани в клинични изпитвания за профилактика и лечение на OIGC, запазват BMD по-ефективно от лечението само с обичайното добавяне на калций и витамин D 3 и също показват ефективност при намаляване на честотата на фрактура на гръбначния стълб. Същият мета-анализ обаче установява, че в сравнение с бисфосфонатите, аналозите на витамин D показват по-ниска ефективност. Използването им също изисква внимателно наблюдение на калциемия и калциурия, което ги кара да ги считат за втора възможност за лечение, зад бисфосфонатите 26,27 .

Друга патогенетична стъпка, на която би било разумно да се действа, е да се модифицира ранният ефект на GC върху костната резорбция, като по този начин се оправдава използването на антирезорбтивни терапии като бисфосфонати. В проучвания, проведени върху човешки остеобласти, дексаметазон инхибира експресията на OPG и увеличава експресията на RANKL в зависимост от дозата и времето. По същия начин бифосфонатите намаляват експресията на RANKL, индуцирана от GC 35. Пероралните бисфосфонати етидронат, алендронат и ризедронат показват в различни проучвания своята ефективност за профилактика 36-39 и лечение 37,40,41 на OIGC, намалявайки честотата на фрактури на гръбначните прешлени, като цяло вече през първата година от лечението. Резултатите са по-очевидни при жени в менопауза, но мъжете и жените в пременопауза също се възползват.

Последните проучвания използват парентерални бисфосфонати. Цикличният интравенозен памидронат, прилаган на всеки 3 месеца, се оказа ефективен, с увеличение на КМП 42, а приложението на 2 mg цикличен интравенозен ибандронат на всеки 3 месеца в продължение на 3 години показа ефикасност при намаляване на честотата на фрактури на гръбначния стълб в сравнение с аналога на витамин D алфакалцидиол 43. Напоследък е доказано, че алендронатът е по-ефективен от алфакалцидиола при увеличаване на КМП и намаляване на морфометричната вертебрална фрактура в проучване за превенция на OIGC 44 .

Въз основа на намаляването на половите хормони, произведени от кортикостероиди, е изпробвано хормонално лечение, но наличните доказателства са ограничени до 2 проучвания, едното проведено при жени в постменопауза с ревматоиден артрит, лекувани с естрогени 45, а друго при мъже с астма и хипогонадизъм, лекувани с тестостерон 46, при който хормоналната терапия е била ефективна и BMD се е увеличила. След резултатите от проучването WHI, използването на хормонална терапия е още по-противоречиво, но продължава да играе роля при пациенти с хипогонадизъм. От друга страна, селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERM) не са окончателно оценени в OIGC.

При остеопороза, при чийто патогенен механизъм преобладава намаляването на костната формация, новото налично костнообразуващо лекарство терипаратид може да играе ключова роля. В проучване 47, проведено при жени в постменопауза с ревматоиден артрит, лекувани с естрогени и преднизон, ежедневното лечение с терипаратид повишава гръбначния КМП, което се поддържа след прекратяване на ПТХ. Това проучване не е предназначено да изследва ефикасността срещу фрактури.

Изследват се различни молекули (антисклеростинови антитела, витамин К 2, калбиндин-D28, CD40 лиганд), които, действайки на различни патогенни етапи, отварят нови терапевтични перспективи при лечението на OIGC. От особен интерес, поради неговото напреднало развитие, е денозумаб, моноклонално антитяло, способно да се намесва в костния сигнал на системата RANK-RANKL, така че може да бъде ефективна антирезорбтивна терапия в OIGC 49 .

Като цяло насоките подкрепят ранното започване на антистеопоротична терапия при пациенти, лекувани с GC 12,22-27 (фиг. 3). Те посочват, че лечението е показано при пациенти на хронично лечение с дози над 5-7,5 mg дневно преднизон (или негов еквивалент) и лична анамнеза за фрактури или клинични фактори с висок риск от развитие на остеопороза и при пациенти с нисък риск клинична остеопороза, но T-резултат 12. При пациенти с нисък клиничен риск и T-скор> 1 се препоръчва проследяване с денситометрия и започване на лечение, ако има намаление на вертебралната КМП с поне 3-4% след 1 година с GC.

Фигура 3. Клинични показатели при индуцирана от глюкокортикоиди остеопороза (OIGC). RA: ревматоиден артрит; BF IV: интравенозни бисфосфонати; КМП: минерална плътност на костите; ИТМ: индекс на телесна маса; PTH: паратирин. (Адаптиран от Sambrook 26.)

Като лечение от първа линия се препоръчва бисфосфонат (първо алендронат и ризедронат и етидронат или интравенозни бисфосфонати), а аналозите на витамин D, PTH като втора възможност като лечение при установена остеопороза и хормонална терапия в някои случаи на хипогонадизъм 26 .

Специалните предпазни мерки при лечение с бисфосфонати при жени в пременопауза, които желаят да имат деца, се споменават във всички препоръки поради дългия полуживот на бисфосфонатите и тяхното потенциално тератогенно увреждане.

И накрая, е необходимо да се подчертае необходимостта от повишаване на чувствителността на клиницистите към проблема с OIGC. Последните проучвания 3 показват, че много малко пациенти, които са непрекъснато лекувани с GC, все още получават някакъв вид интервенция, насочена към намаляване на вредното действие на тези лекарства върху костите. Само една трета от гръбначните фрактури, произведени от GC, са симптоматични. Следователно, превенцията на OIGC изисква внимателно отношение към неговата диагностика и лечение.

Университетска болница Ла Пас. Ревматологична служба. Пасео де ла Кастелана, 261.
28046 Мадрид. Испания.