фъстъци

Разпространението на алергията към фъстъци сред децата в западните страни се е удвоило през последните 10 години, достигайки нива от 1,4 до 3%; алергията към фъстъци става очевидна в Африка и Азия. Тази алергия е водещата причина за анафилаксия и смърт поради хранителна алергия и налага значителна психосоциална и икономическа тежест върху пациентите и техните семейства.
Алергията към фъстъци се развива в началото на живота и рядко надраства с възрастта. Насоките за клинична практика в Обединеното кралство от 1998 г. и 2000 г. препоръчват изключването на алергенни храни от диетите на бебета с висок риск от алергия и от диетите на техните майки по време на бременност и кърмене. Въпреки това, проучвания, при които хранителните алергени са били елиминирани от диетата, постоянно не показват, че елиминирането от диетата предотвратява развитието на IgE-медиирана хранителна алергия. През 2008 г. препоръките за избягване на алергени бяха прекратени. Дискусията за това дали ранната експозиция или избягването е най-добрата стратегия за предотвратяване на хранителни алергии остава отворена.

Преди няколко години авторите установиха, че рискът от развитие на алергия към фъстъци е 10 пъти по-висок сред еврейските деца в Обединеното кралство, както и израелските деца от подобен произход. Това наблюдение беше свързано с поразителна разлика във времето, през което фъстъците се въвеждат в диетата в тези страни: бебетата в Обединеното кралство обикновено не консумират храни на основата на фъстъци през първата година от живота, докато в Израел храни на основата на фъстъци обикновено се въвеждат в диетата, когато децата са на приблизително 7 месеца и средната им месечна консумация на фъстъчен протеин е 7,1 g. Това откритие доведе до хипотезата, че ранното въвеждане на фъстъци в диетата може да предложи защита от развитието на алергия към фъстъци.

Устната толерантност е не напълно разбран имунологичен феномен. При проучвания върху животни липсата на специфичен имунен отговор се постига чрез орално приложение на антигени. В едно проучване при хора изследователите се опитват да предизвикат първична орална поносимост към яйцеклетка при деца с висок риск от алергия, но проучването е недостатъчно мощно, за да покаже ефикасност. Няколко малки проучвания оценяват използването на орална имунотерапия с фъстъци и яйца при по-големи деца с установени хранителни алергии; Въпреки че първите резултати от тези проучвания са обещаващи, по-голямата част от децата, които първоначално са показали положителен отговор на терапията, възвръщат алергичната си активност в рамките на месеци след спиране на лечението.

Първичната профилактика на алергията е насочена към несенсибилизирани индивиди, докато вторичната профилактика е насочена към тези, за които е известно, че са сенсибилизирани въз основа на специфични за алергена резултати от IgE теста или реакции на тестване на кожата. Проучването „Рано учене за алергия към фъстъци“ (LEAP) е предназначено да определи дали ранното въвеждане на фъстъци в диетата може да служи като ефективна първична и вторична стратегия за профилактика на алергия към фъстъци. Ето основните резултати от опита LEAP.


Методи

Проучване дизайн и надзор

Проучването LEAP беше рандомизирано, отворено, контролирано проучване на едно място във Великобритания. Избран е отворен дизайн, тъй като участниците и техните родители непременно трябва да са наясно с определената им група. Проучването е одобрено от институционалния комитет за преглед (Национална комисия по етика на научните изследвания Лондон-Фулъм) и е контролирано от данните за астмата и алергиите и контрола на безопасността на Националния институт по алергии и инфекциозни болести. Писмено информирано съгласие е получено от родителите или настойниците на всички участници.
Никой производител на фъстъчени продукти не е допринесъл за дизайна на проучването, събирането или анализа на данни или подготовката на ръкописа. Използваният в проучването сандвич с фъстъци, наречен Bamba, е закупен от компанията Osem на намалена цена. Протоколът за проучването LEAP е достъпен с пълния текст на тази статия на NEJM.org.

Процедури за записване и обучение

Записването се проведе между декември 2006 г. и 6 май 2009 г. За да бъдат допустими за записване, бебетата трябва да са на възраст поне 4 месеца и по-малко от 11 месеца и са имали тежка екзема, алергия към яйца или и двете. Участниците бяха стратифицирани в две кохорти на проучването въз основа на резултатите от кожен тест за убождане за алергия към фъстъци (няма измерима пшеница след тестване спрямо измерима пшеница с диаметър 1 до 4 mm); След това участниците във всяка кохорта от проучването бяха разпределени на случаен принцип в група, в която фъстъците ще бъдат консумирани в диетата, или в група, в която тяхната консумация ще бъде избегната. Кърмачетата, рандомизирани за консумация, са подложени на първоначално отворено диетично предизвикателство, при което на тези, които са имали отрицателни резултати от теста за убождане на кожата, са дадени 2 g фъстъчен протеин в еднократна доза, а на тези, които са имали положителни резултати в тестовете, са дадени допълнителни дози до общо 3,9 g. Участниците, реагиращи на първоначалното предизвикателство, бяха инструктирани да избягват фъстъците. Тези участници бяха включени в анализа за намерение за лечение, но не и в анализа по протокол.

Участниците, рандомизирани за консумация и които не са имали реакция по време на първоначалното предизвикателство, са били хранени с поне 6 g фъстъчен протеин на седмица, разпределени в три или повече седмични хранения, докато достигнат 60-месечна възраст. Предпочитаният източник на фъстъци беше Bamba, закуска, направена от фъстъчено масло и надута царевица; не може да се даде плацебо за Bamba поради финансови и логистични ограничения. На кърмачета, които не харесват Bamba, се предлага гладко фъстъчено масло (марки Sunpat или Duerr’s). На участниците, назначени в групата за избягване, е отказан прием на фъстъчени протеини, докато навършат 60-месечна възраст. Придържането се оценява с помощта на валидиран въпросник за честотата на храните. Някои семейства се съгласиха да измерват нивата на фъстъчен протеин от отпадъци, събрани от леглото на участника 2 до 4 седмици преди последното посещение.

Клиничните оценки бяха извършени в началото на проучването (когато участниците бяха на възраст между 4 месеца и 11 месеца) и на възраст между 12, 30 и 60 месеца; провеждани са ежеседмични телефонни консултации между планираните посещения до навършване на 12-месечна възраст, на всеки 2 седмици от 12-месечна до 30-месечна възраст и след това месечни. Предвидени са допълнителни посещения в клиниката, за да се оцени отвращение или отказ от ядене на фъстъци (бамба или фъстъчено масло) или съмнение за алергия към фъстъци.

Резултати

Основният резултат е делът на участниците с алергия към фъстъци на 60-месечна възраст и е определен при 617 участници с помощта на тест за орално предизвикване. Участници, при които алергията към фъстъци е малко вероятна (няма пъпки след тест за убождане на кожата на възраст 30 и 60 месеца, няма анамнеза за алергични симптоми след поглъщане на фъстъци, няма диагноза или съмнение за алергия към сусам или ядки и няма анафилаксия в отговор към всяка храна) получи 5 g фъстъчен протеин в една доза. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано хранително предизвикателство беше извършено за други участници (с общо 9.4 g фъстъчен протеин, прилагани на стъпки) в съответствие със стандартните процедури за повишаване на дозата. Сред 11 участници в проучването, за които данните от теста за орално предизвикване са неубедителни или липсват, е използван диагностичен алгоритъм, основан на медицинската история, резултатите от теста за убождане на кожата и специфичните стойности на IgE. За фъстъци, за да се определи дали участникът трябва да се има предвид алергични към фъстъци.

Имунологични маркери

На изходно ниво и при всички посещения на проучването, кожни тестове за убождане за алергия към фъстъци се извършват в два екземпляра, като се използва лиофилизиран екстракт от фъстъци (произведен от ALK-Abello) и средният диаметър на двата по-широки кошера. Средните диаметри са закръглени до най-близкия милиметър, като най-ниската положителна стойност е 1 mm; Положителните стойности от 1 mm и 2 mm (които са свързани с производството на IgE, специфично за фъстъците) се считат за представителни за ранната сенсибилизация, въпреки факта, че тези стойности са по-ниски от традиционната точка на прекъсване от 3 mm. При всяко посещение се измерват серумни нива на специфични за фъстъци IgE, IgG и IgG4 антитела, тъй като те са известни биомаркери на алергичен отговор, експозиция на антиген и потенциал на имунна модулация, съответно.
Изчислено е специфичното съотношение IgG4: IgE, тъй като е съобщено, че това съотношение може също да отразява имунната модулация. Измерванията на имуноглобулина бяха извършени с помощта на тестовете ImmunoCAP 100 и 250 (Thermo Fisher Scientific).

Статистически анализ

Направени са независими първични статистически анализи за всяка кохорта въз основа на намерение за лечение с данни от всички участници, които могат да бъдат оценени за първичен резултат. Анализите сравняват дела на участниците с алергия към фъстъци в групата за избягване с дела с алергия към фъстъци в групата, консумираща на 60 месеца, използвайки двустранен тест хи-квадрат. Анализите на данни от двете кохорти бяха претеглени независимо.
В кохортата с отрицателни резултати при първоначалния кожен тест силата да се открие разлика в риска от 7 процентни пункта (9% в групата за избягване срещу 2% в групата на консумация) е 89%. В кохортата с положителни резултати в първоначалния тест за убождане на кожата силата да се открие разлика в риска от 30 процентни пункта (50% в групата за избягване срещу 20% в групата на консумация) е 80%. За най-лошия случай беше извършен анализ на импутацията.

Популацията по протокол включваше участници, които адекватно се придържаха към определения режим (консумация или избягване на фъстъци) до 2-годишна възраст. Имунологични маркерни анализи, включително размера на пшеницата след тест за убождане на кожата, бяха проведени в популацията на протокол, като се използваха сборни данни от участници, които са имали отрицателни резултати от първоначалния кожен тест и тези, които са имали положителни резултати. Набори от данни за всеки протокол и анализи за намерение за лечение са налични на TrialShare, публичен уебсайт, управляван от Мрежата за имунна толерантност (www.itntrialshare.org/LEAP.url).

Резултати

Проучване на популацията

При скрининга средната възраст на участниците беше 7,8 месеца (интерквартилен диапазон, 6,3 до 9,1); средната възраст (± SD) е 7,8 ± 1,7 месеца. Повече бебета от мъжки пол са разпределени на случаен принцип за избягване, отколкото за консумация (64,8% от групата за избягване срещу 55,2% от групата на консумация са мъже). Групите бяха равномерно балансирани. Проучването е имало процент на задържане от 98,4%; 10 участници бяха доброволно изтеглени от родителите или настойниците си или бяха загубени за последващи действия.

Консумация на фъстъци и алергия при деца с висок риск

Сред 542 деца в групата с отрицателен първоначален тест за убождане на кожата, 530 (97,8%) могат да бъдат оценени за първичен резултат и са включени в анализа за намерение за лечение. На 60-месечна възраст 13,7% от групата за избягване и 1,9% от консумиращата група са алергични към фъстъци; тази абсолютна разлика в риска от 11,8 процентни пункта (95% доверителен интервал [CI]: 3,4 до 20,3; P

Дискусия

Сред кърмачетата с високорискова атопична болест, продължителната консумация на фъстъци през първите 11 месеца от живота, в сравнение с избягването, води до значително по-нисък дял на децата с алергия към фъстъци до 60-месечна възраст. Тази интервенция беше безопасна, добре поносима и високо ефективна. В анализа за намерение за лечение консумацията на фъстъци е свързана с 86% намаляване на алергията към фъстъци на 60-месечна възраст сред участниците, които са имали отрицателни резултати от теста за убождане на кожата на фъстъци на 60-месечна възраст. 70% намаление сред тези с положителни резултати от теста в началото на изследването.

Основната слабост на проучването е липсата на плацебо режим, проблем, който е частично смекчен от използването на обективни диетични предизвикателства като основен резултат. Освен това проучването не включва новородени с нисък риск и деца с големи кошери (с диаметър> 4 mm) след тестване на кожата. Друго ограничение беше несъбирането на проби от прах за валидиране на потреблението в по-ранни моменти от проучването.

На 60 месеца средният диаметър на пшеницата и броят на участниците със значително повишени нива на специфични за фъстъците IgE титри бяха по-високи в групата за избягване на фъстъците, отколкото в групата, консумираща. За разлика от тях фъстъчената група показва значително по-голямо и по-ранно повишаване на нивата на специфични за фъстъците IgG и IgG4; този ефект отразява имунологичните промени, наблюдавани при успешната имунотерапия. Освен това, в групата за избягване, освен ако специфичните за фъстъците нива на IgE не са много високи, повишените нива на IgG4 са свързани без алергична реакция към фъстъците. И двете наблюдения показват, че IgG4 е свързан със защитна роля срещу развитието на алергия; Въпреки че наскоро беше доказано, че специфичен за фъстъците IgG4 инхибира активирането на базофилите in vitro в отговор на фъстъците, нашите данни не установяват клинична причинно-следствена връзка.

Коментар: Алергията към фъстъци е водещата причина за анафилаксия и смърт поради хранителна алергия при деца и обикновено се развива в началото на живота. Бяха приложени различни стратегии за предотвратяване на неговото развитие, повечето от които се основават на потискане на потреблението в уязвими групи от населението. Въпреки това, в настоящото проучване, в сравнение с техниката за избягване, ранната и продължителна консумация на фъстъци е свързана с по-малко развитие на алергия при чувствителни бебета, ефект, който се запазва с течение на времето. Необходими са нови изследвания, които да подкрепят тези резултати и да определят най-добрата стратегия за прилагане при деца с алергия, за да оптимизират диетата си, като същевременно минимизират рисковете за тяхното здраве.

Резюме и обективен коментар: Дра Мария Евгения Ногерол