Въведение

Нарастващото разпространение на затлъстяването заплашва да обърне подобряването на продължителността на живота през последните десетилетия.Освен това нарастването на детското затлъстяване е от особено значение. Затлъстяването увеличава риска от кардиометаболитни заболявания, деменция, бъбречни заболявания, рак, респираторни заболявания и остеоартрит. Следователно е необходимо спешно ефективно лечение. Интервенциите в начина на живот могат да бъдат ефективни, но при значителна част от пациентите са наблюдавани неподходящи реакции. Бариатричната хирургия води до трайно намаляване на теглото и дългосрочни ползи за здравето, но е свързана с нисък, но значителен риск от периоперативна смъртност, както и дългосрочни усложнения.

нови

Фармакологични стратегии за намаляване на теглото

Затлъстяването е резултат от енергийния дисбаланс между доходите от калории и енергийните разходи, поддържани в продължение на няколко години.

Всички лекарства за затлъстяване имат поне един от следните ефекти: намаляват приема на храна или усвояването на хранителни вещества или увеличават енергийните разходи в състояние на покой или активност.

При повечето настоящи агенти основният механизъм за отслабване е намаленият апетит. Дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса играе критична роля в регулирането на апетита. Съдържа две популации от неврони, едната, която експресира свързания с агюти пептид (AgRP) и невропептид Y (NPY), които увеличават консумацията на храна, а другата, която експресира проопиомеланокортин (POMC) и кокаин и амфетамин регулиран транскрипт (CART), който инхибира поглъщането на храна. Като се има предвид полупропускливата кръвно-мозъчна бариера в този регион, периферните сигнали, показващи енергийния баланс, като глюкоза, инсулин, лептин, чревни пептиди - включително глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) -, YY пептид, окситомодулин и грелин, могат действат директно върху тези неврони и влияят на хранителното поведение. Невроналната активност на POMC също се модулира от допаминергични и серотонергични сигнали от други мозъчни региони и следователно се влияе от лекарства с действие върху централната нервна система, които действат върху тези невротрансмитери.

Апетитът се регулира не само от енергийното състояние, но и от факторите на околната среда и емоциите, като зрението и миризмата на храна. Тези стимули, свързани с възнаграждението, са интегрирани от мезокортиколимбичната система за възнаграждение, с допаминергични неврони в вентралната тегментална област, които се проектират към ядрото акумула и префронталната кора, където те влияят на хранителното поведение. Модулирането на сигнализирането на допаминергичната система за възнаграждение също е препоръчителен допълнителен механизъм за действие на някои подтискащи апетита.

Наскоро се увеличи интересът към потенциала за увеличаване на разхода на енергия в покой чрез фармакологично активиране на кафява мастна тъкан (TAP), което е доказано, че продължава да съществува и в зряла възраст на ниво шия и гърди. TAP изразява високи нива на разединяващ се протеин тип 1 (UCP-1), който отделя митохондриалното използване на субстрати от производството на АТФ, което води до енергийни разходи. Най-добрият активатор на активността на TAP е излагането на студ, въпреки че периферните фактори като катехоламини, тиреоиден хормон, глюкагон или фибробластен растежен фактор 21 (FGF-21) също са включени. Освен това, AgRP/NPY и POMC невроните контролират симпатиковата инервация на TAP, разкривайки централната роля на тази система в различни аспекти на енергийната хомеостаза. Това е от значение от терапевтична гледна точка, тъй като физиологичните и поведенчески компенсаторни реакции ограничават постигнатата загуба на тегло. Следователно леченията, насочени към двете части на енергийното уравнение, имат потенциал да бъдат по-ефективни.

Как се преценяват лекарствата за отслабване?

Загубата на тегло от 5% до 10% е достатъчна за постигане на значително подобрение на сърдечно-съдовите (CV) рискови фактори, бъбречни заболявания и остеоартрит. Следователно прагът за загуба на тегло от 5% е необходим за одобрение на лекарства за контрол на теглото от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA). По същия начин агентите, които трябва да бъдат одобрени, изискват като минимум специфични данни за сигурност на автобиографията. Подобряването на индиректните маркери за риск от CV също се оценява положително от регулаторните органи.

История на фармакотерапията при затлъстяване

В края на 2000 г. само един агент, орлистат, е одобрен за дългосрочна употреба в Северна Америка и Европа. Това отразява главно загрижеността по въпросите на сигурността. Имаше няколко други лекарства, които бяха изтеглени за значителни нежелани събития като амфетамини, фентермин и фенфлурамин, сибутрамин и римонабант.

Лекарства против затлъстяване в текуща употреба

Орлистат

Това е липазен инхибитор, който намалява абсорбцията на мазнини в червата с 30% и е свързан с трайна загуба на тегло от 2,9% в дози от 120 mg 3 пъти на ден, както и с намаляване на прогресията до диабет и подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет. Малабсорбцията на мазнини може да доведе до неблагоприятни ефекти като мазни изпражнения и фекална спешност, които могат да бъдат избегнати с диетични ограничения на тези вещества. Следователно се предполага, че ефективността на орлистат отразява принудителни диетични промени, а не директно намаляване на усвояването на калории.

Лоркасерина

Стимулира серотониновите (5-HT) рецептори върху аноректичните неврони на POMC. Той е създаден като селективен 5-HT2C рецепторен агонист за предотвратяване на 5-HT2B-медиирано клапно сърдечно заболяване, свързано с фенфлурамин. Все още обаче не е ясно дали продължителната употреба на лоркасерин може да причини клапно сърдечно заболяване въпреки селективността за 5-НТ2С рецептора. Във фаза III проучвания той постига намаляване на теглото с 3% до 3,6% по-голямо от плацебо, като 2,3 пъти повече пациенти губят поне 5% от теглото си. При лица с диабет тип 2 се наблюдава намаляване на нивата на гликиран хемоглобин (HbA1c) с 0,5%. Той е одобрен от FDA, но не и от EMA, поради опасения относно връзката на лекарството с психиатрични заболявания, клапни сърдечни заболявания и канцерогенеза.

Фентермин/топирамат

Бупропион/налтрексон

Лираглутид

Това е първият аналог на GLP-1, който има индикация за затлъстяване. GLP-1 е ендогенен инкретин, секретиран от чревни L клетки, който действа върху пътищата на ситост, включително POMC неврони. Дозата от 3 mg (срещу 1,8 mg при диабет тип 2) води до 6% повече загуба на тегло от плацебо. Лираглутид увеличава сърдечната честота, но изглежда не е свързано с повишени аритмии или високо кръвно налягане. От друга страна, все още не е установено дали повишава риска от заболяване на панкреаса или медуларен рак на щитовидната жлеза, въпреки че доказателствата за това са слаби и непоследователни.

По отношение на бъдещите перспективи се изследват лекарства, които действат върху кафявите мазнини, чрез бета-3 адренорецептори и други чревни пептидни аналози.

Завършеност

През последните години се появиха нови терапии за затлъстяване. Настоящите познания за страничните ефекти на някои от тези агенти обаче са непълни, със значителни опасения за безопасността, което води до разногласия между регулаторните органи относно издаването на одобрение. Освен това остава да се провери дали клиничната терапия може да постигне толкова значителна загуба на тегло, колкото бариатричната хирургия.

Специалност: Медицинска клиника - Ендокринология - Фармакология