Въведение

Преобладаването на диабет тип 2 (DBT2) нараства бързо и стабилно, което стимулира изследването на нови лекарства, за да се възстанови рано глюкозната хомеостаза, да се предотврати загубата на бета-клетки на панкреаса или дългосрочни усложнения. Бромокриптин (BC) е алкалоид, получен от ергот, който се държи като агонист на допаминов D2 рецептор и е използван за лечение на хиперпролактинемия, галакторея и паркинсонизъм. В допълнение към обичайната си форма, Администрацията по храните и лекарствата (FDA) наскоро одобри ново бързо освобождаване (BCLR), което може да се използва за лечение на DBT2 и има фармакокинетични разлики от класическата формулировка. Въпреки че хипогликемичният ефект на BC е известен от 30 години, наскоро станаха достъпни данни от клинични изпитвания, които доведоха до одобрението на новия състав за лечение на DBT2. Във връзка с това целта на този преглед е да се оцени наличната информация.

хипогликемичния

Фармакокинетика

Механизъм на действие

Механизмът на хипогликемичното действие на BC е неизвестен с точност; обаче беше постулирано, че ще регулира невронния контрол на сезонните и циркадните модели на приемане и съхранение на енергия.

През 1850 г. Клод Бернар открива, че нараняванията на пода на четвърта камера причиняват хипергликемия. Доказано е, че има циркадни промени в инсулиновата чувствителност и отговора на бета-клетките към глюкозата, които се променят при затлъстели пациенти с инсулинова резистентност или DBT2. Контрол на тези промени може да бъде генериран от супрахиазматичното ядро ​​на хипоталамуса. Серотонергичните (STN) и допаминергичните (DMN) неврони контролират отговора на това ядро ​​към различни сигнали. Беше забелязано, че полиморфизмите на 2С рецепторите за серотонин, както и неговите блокери, причиняват хиперорексия и затлъстяване, докато агонистите имат аноректичен ефект и подобряват глюкозния толеранс. Освен това има реципрочен баланс между дневното освобождаване на серотонин и нощното освобождаване на мелатонин, което допринася за циркадния ритъм на въглехидратния метаболизъм.

Централните DMN пътища си сътрудничат с контрола на апетита. Намаляването на DMN активността на хипоталамуса съвпада с инсулинова резистентност, с увеличаване на производството на чернодробна глюкоза и липолиза в адипоцитите и намаляване на периферното усвояване на глюкоза. DMN невроните на средния мозък имат циркаден модел и са чувствителни към хипогликемия. Някои автори смятат, че координираната дейност на системите STN и DMN е важна за контролиране на честотата и количеството на храненията, които биха били регулирани от хормонални фактори. При здрави индивиди има пик на DMN активност сутрин, което дава обосновка за лечение с BCLR, тъй като имитира циркадния ритъм. По същия начин активирането на D2 рецепторите намалява секрецията на норепинефрин, факт, който следователно намалява активността на симпатиковата нервна система, хипергликемия, хиперлипидемия и апетит.

Прилагането на BC при животни със или без DBT подобрява глюкозния толеранс и намалява хиперинсулинемията и дислипидемията. Освен това коригира циркадния ритъм на секреция на кортикостероиди. BC намалява както липолизата, така и липогенезата, а нейният нетен ефект е да насърчи мобилизирането на мазнини и да намали натрупването на мазнини.

Клинични изпитвания

Първото клинично изпитване е проведено през 1980 г. при пациенти с DBT2, които са били лекувани с 2,5 mg BC и са показали значително подобрение в глюкозния толеранс. През 90-те години беше извършена първата работа с BCLR. Първият от тях, при 33 жени със затлъстяване, хиперинсулинемия без DBT2, и при 15 жени и мъже с DBT2, които са получавали между 1,25 и 2,5 mg за 6 до 8 седмици. При пациенти, които не са DBT, те откриват намаляване на телесното тегло с 2,5% и съдържание на мазнини с 11,7%. При пациентите с DBT2, въпреки че не са открили вариации в теглото, съдържанието на мазнини е намалено с 10,7% при тези, които са получавали орални хипогликемични средства и с 5,1% при тези, които са получавали инсулин. Почти всички участници са имали спад в кръвната глюкоза и 3 от тях са успели да прекратят обичайното си орално лечение.

В проучване, проведено при хиперинсулинемични жени със затлъстяване в постменопауза, се наблюдава, че лечението с BCLR намалява постпрандиалната гликемия, а също и концентрациите на триглицериди и свободни мастни киселини. Не са наблюдавани значителни промени в концентрацията на липопротеини или инсулин. В друго плацебо-контролирано проучване е установено, че BCLR увеличава консумацията на кислород и енергия, в допълнение към понижаването на нивата на кръвната глюкоза и инсулина, но за разлика от други проучвания, има увеличение на свободните мастни киселини.

Първото двойно-сляпо, рандомизирано, контролирано проучване на BCLR при лица със затлъстяване установява след 18-седмично лечение загуба на тегло от 6,3 kg, 46% подобрение на глюкозния толеранс и 30% подобрение на глюкозния толеранс. Намаляване на инсулинемията. Авторите подчертават, че са постигнали по-добър гликемичен контрол при пациенти, при които концентрацията на пролактин се е нормализирала и които са показали намаляване на гликирания хемоглобин (HbA1c) с 1,6%. Използвайки теста за хиперинсулинемична евгликемична скоба, те откриха увеличение на консумацията на глюкоза и неоксидативен метаболизъм при пациенти, лекувани с BC.

Проведени са и проучвания от фаза III, които използват BCLR като монотерапия в описаните дози и е показано, че въпреки че не намалява HbA1c при субекти с DBT2, групата, получавала плацебо, има увеличение в него с 0,4%. Освен това беше установено, че оценяваната група е показала намаляване на гликемията на гладно и след хранене, на инсулинемията, на свободните мастни киселини и на триглицеридите. Не са наблюдавани обаче промени в нивата на холестерола или телесното тегло. Подобни резултати бяха получени, когато BCLR беше свързан със сулфонилурейни продукти за лечение на пациенти с DBT2, които не постигнаха добър гликемичен контрол.

В най-голямото рандомизирано контролирано проучване, оценяващо безопасността на BCLR като допълнение към други хипогликемични лекарства, няма значително намаляване на HbA1c като цяло. Добавянето на BCLR обаче намалява нивата на HbA1c с 0,5% при лица с концентрации> 7,5%, което е установено и при тези, които са получавали метформин и сулфонилурейни продукти, или също тиазолидиндиони или инсулин.

Опитите с BC като адювант на инсулин при пациенти с диабет тип 1 не са успешни. Той също е свързан с циклоспорин и не е получен ефект върху гликемичния контрол.

Не са правени сравнения между BCLR и BC и авторите считат, че е малко вероятно те да бъдат направени, тъй като BC потиска освобождаването на пролактин за по-дълго време. Към днешна дата не са публикувани проучвания за използването на други D2 агонисти за лечение на диабет. Авторите обаче смятат, че по-продължителното действие на лекарството, както при дългодействащите D2 агонисти, може да бъде неблагоприятно за циркадните ритми и по този начин да загуби ефекта върху метаболизма. FDA одобри BC като допълнително лечение към диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с DBT2. Авторите смятат, че е малко вероятно BCLR да се превърне в средство от първа линия за лечението на това образувание. Въпреки одобрението си, това лечение не се предлага на пазара.

Завършеност

Авторите заключават, че BCLR действа централно като агонист на D2 рецепторите, за да модифицира циркадния контрол на хранителния метаболизъм. Използването му като единично лекарство или в комбинация с други агенти е намалило нивата на HbA1c между 0,6% и 1,2%. Авторите отбелязват, че фактът, че не причинява наддаване на тегло, хипотония или хипогликемия, е интересен аспект от клиничните му ефекти. Те заключават, че BCLR ще бъде полезно допълнение към антидиабетния фармакологичен арсенал.

Специалност: Библиография - ендокринология