Въведение и методи

Нарушенията на движението с хиперкинезия се определят като състояния, които се проявяват със спорадични неволеви движения или прекомерно повтарящи се движения. Някои примери са хореи (като болестта на Хънтингтън), дистония, стереотипи (като при тардивна дискинезия) и тикове (както при синдрома на Жил де ла Турет). Тези състояния обикновено се считат за редки или осиротели заболявания и тяхната патофизиология е разнообразна и слабо разбрана, поради предимно ангажиране на базалните ганглии и дисрегулация на невротрансмитерите (като допамин). В САЩ само тетрабеназин е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на хорея, свързана с болестта на Хънтингтън; халоперидол и пимозид се използват за лечение на синдрома на Tourette, а ботулиновият токсин - за идиопатични фокални дистонии. В тази страна няма одобрени лекарства за тардивна дискинезия.

bagó

Тетрабеназин е лекарство, което селективно изчерпва моноамините и подобрява симптомите на хиперкинетични движения. Въпреки че първоначално е бил тестван като антипаразитен и антихипертензивен, за първи път е пуснат на пазара през 1959 г. като транквилизатор. През 1971 г. за първи път се използва за лечение на хиперкинетични разстройства на движението, а през 2008 г. е одобрен за управление на хорея, свързана с болестта на Хънтингтън. Целта на тази статия е да обобщи ефикасността и поносимостта на това лекарство при лечение на четири двигателни нарушения с хиперкинезия (дистония, болест на Хънтингтън, тардивна дискинезия и тикови разстройства).

Беше извършено търсене на статии, оценяващи ефикасността и поносимостта на тетрабеназин в компютъризирани бази данни, и бяха включени само проучвания на английски език и публикувани или в процес на публикуване. Доклади от случаи, серии от случаи и открити изследвания бяха изключени от анализа, но включени в дискусията.

Фармакология

Тетрабеназин се абсорбира бързо един час след пероралното му приложение, но системната бионаличност на лекарството е ниска (5%) поради първия етап на интензивен метаболизъм от чернодробната карбонил редуктаза. Получените метаболити са фармакологично активни, с активност, подобна на първоначалното лекарство, и максималната концентрация се наблюдава след един до два часа след поглъщане; те впоследствие се метаболизират от CYP2D6 и техният полуживот е 2 до 8 и 2 до 5 часа. Тетрабеназин и неговите метаболити не индуцират или инхибират ензимите на цитохром Р450, така че те не пречат на метаболизма на други лекарства, свързани с тази система, въпреки че може да има взаимодействие с лекарства, които действат на CYP2D6.

Основното действие на тетрабеназин и неговите активни метаболити е да инхибира човешкия транспортер на моноаминови везикули тип 2 (THVM2), който транспортира моноамини от клетъчната цитоплазма до синаптичните везикули, особено в мозъка (транспортерът тип 1 се експресира в клетките периферни ендокринни и паракрин). Предклинични и позитронно-емисионни томографски проучвания разкриват, че един от метаболитите на тетрабеназин (алфа формата) се задържа и се свързва особено с моноаминергичните области на базалните ганглии, в сравнение с други места. В следкланични мозъчни хистологични проучвания на лица с болест на Хънтингтън, лекувани с тетрабеназин, се наблюдава 67% по-ниска концентрация на допамин в стриатума (опашкото ядро) в сравнение с тези, които страдат от това заболяване, но не получават лекарството (1113 ng/g спрямо 3,281 ng/g; п

Фармакологичното намаляване на централните моноамини е свързано с поведенчески ефекти като намалена агресия и двигателна активност при животните и е установено, че инхибира поведението с условно избягване и бавната спонтанна ЕЕГ активност. Резерпинът също така инхибира транспортерите на моноаминовите везикули, но за разлика от тетрабеназин е необратим, действа по подобен начин на транспортери от тип 1 и тип 2 и има ефект на периферно ниво (което би било отговорно за някои от неблагоприятните ефекти, свързани с употребата му).

Клинична употреба на тетрабеназин

Хореята се определя като кратки неволни движения без определен модел, които се дължат на непрекъснатия поток от случайни мускулни контракции. Понякога движенията формират танцувален модел, а в тежки случаи те могат да бъдат насилствени или хвърлящи движения (бализъм). Има стотици причини за хорея, включително генетични и вторични (като фармакологични).

Болестта на Хънтингтън е най-често срещаната хорея от генетичните форми и нейното разпространение в Северна Америка и Европа се оценява на 3 до 7 на 100 000 души. Това заболяване се характеризира с триадата на двигателни разстройства, когнитивни нарушения и поведенчески промени. В допълнение към хореята, това състояние обикновено се проявява с промени в очната моторика, паркинсонизъм, дистония, миоклонус, тикове, атаксия, дизартрия, дисфагия и спастичност. В напредналите стадии хореята обикновено се заменя с дистония (наблюдавана при повече от 90% от пациентите) и акинезия. При 60% от хората с Хънтингтън има падания, свързани с двигателни дефицити и когнитивни и поведенчески нарушения. При повече от 40% от тях има депресия, в допълнение към значителна импулсивност, поради което процентите на самоубийства са високи (без корелация с двигателни увреждания, които могат да последват от поведенчески).

Други поведенчески аномалии включват пристъпи на паника или тревожност, обсесивно-компулсивни симптоми, мания, психоза, раздразнителност и агресивност, сексуална дезинхибиция и апатия. Когнитивното влошаване е прогресивно, със забавяне на мисленето, промяна в способността за решаване на проблеми и накрая деменция; пациентите обикновено умират 5 до 30 години след появата на симптомите. Обездвижването и дисфагията често причиняват аспирационна пневмония, най-честата причина за смърт при тези индивиди. Хореята на Хънтингтън се дължи на разширяването на три нуклеотидна последователност (CAG) в гена, който кодира за huntintin, протеин, който се експресира в мозъка, но чието действие е неизвестно. Невродегенерацията, свързана с това заболяване, преобладава в стриатума, със загуба на средни бодливи неврони в слоеве III, IV и V на кората и вътреядрени тела за включване на амилоидоподобни фибрили, съставени от ловентин и други протеини.

При пациенти с болест на Хънтингтън хореята обикновено се лекува с амантадин (с умерена ефикасност, въпреки че се понася добре) и типични или атипични невролептици. От 2006 г. за това показание се използва тетрабеназин, тъй като са публикувани няколко двойно-слепи, неконтролирани проучвания в негова подкрепа. Забелязано е, че това лекарство е свързано с по-ниска чувствителност към хорея при -3,5 единици от единната скала за оценка на болестта на Хънтингтън (95% доверителен интервал [CI]: -5,2 до -1,9; p = 0,0001), в сравнение с плацебо, представляващи 23,5% подобрение в чувствителността към хорея. При 69% от лицата, лекувани с тетрабеназин, се наблюдава намаление с поне три точки по тази скала, в сравнение с 20% при тези, които са получавали плацебо (коригирано съотношение на шансовете от 9,9; 95% CI: 3,2 до 29,9, p

Дистонията се характеризира с наличието на продължителни неволни мускулни контракции и следователно ненормални пози. Това състояние може да засегне всяка част от тялото или определени мускулни групи, особено тези в черепната и шийната област. Някои лекарства, често използвани за лечение на дистония, са антихолинергици и мускулни релаксанти, понякога се използва дълбока мозъчна стимулация в тежки ситуации, а когато има фокална дистония, могат да се правят инжекции с ботулинов токсин. Тетрабеназин изглежда ефективен при лечение на дистония от различен тип и изглежда по-полезен при лечение на тардивна дистония, отколкото идиопатичен (с изразен отговор съответно в 80,4% и 62,9% от случаите, дори от първото посещение, въпреки че реакцията намалява по време на лечение). Това лекарство се използва с успех при възрастни и деца с дистония, но трябва да се разглежда като алтернатива от втора линия след използването на по-утвърдени терапии.

Тардивната дискинезия е разстройство на постоянни хиперкинетични движения, предизвикани от лекарства (особено блокери на централните допаминови рецептори). Някои съединения, използвани за лечение на това състояние, обикновено с ниска ефикасност, са амантадин, атипични антипсихотици, баклофен и бензодиазепини, наред с други. Има данни за клиничната полза, свързана с употребата на тетрабеназин при лица с тардивна дискинезия, тъй като подобрява резултатите по скалата на ненормалните неволеви движения (подгрупата на въпросите за тардивна дискинезия) с 52,4% в сравнение с етапа на предварително лечение.

Заключения

Тетрабеназин е ефективен при лечението на редица хиперкинезни двигателни нарушения, включително хорея, свързана с болестта на Хънтингтън, дистония, тардивна дискинезия и синдроми, свързани с тикове (като Tourette), както при възрастни, така и при деца. Все още няма достатъчно информация за употребата на това лекарство за лечение на последните три състояния, така че то трябва да се разглежда като втора линия на лечение. Някои неблагоприятни ефекти, свързани с употребата му, са сънливост, безсъние, умора, депресия, акатизия, тревожност, гадене и паркинсонизъм.

Специалност: Библиография - неврология