Клинични форми
Болестта на Chagas се причинява от протозойния Trypanosoma cruzi. Около 8-10 милиона души са заразени с този паразит, главно в Америка.
Болестта на Шагас има остра фаза и хронична фаза. По време на острата фаза повечето пациенти изпитват леки, самоограничени симптоми, които са противоречиви. Ако инфекцията настъпи през конюнктивата, пациентът може да дойде на консултация с безболезнен едностранен оток на двата клепача, който продължава няколко седмици (знак на Romaña).
Тежката остра инфекция с миокардит, менингоенцефалит или и двете е животозастрашаваща; смъртността за острата фаза е 0,25-0,50%. Тази фаза продължава 4-8 седмици. След това инфекцията навлиза в хронична фаза и ако не се лекува, тя продължава до живот.
Хората с хронична инфекция с T. cruzi, но без признаци на болест на Chagas, имат „неопределена” форма на инфекцията. 20-30% от тези, които първоначално имат неопределена форма, прогресират до сърдечно-съдови заболявания, стомашно-чревни заболявания или и двете за период от години до десетилетия.
Първите сърдечни прояви са нарушения на проводимостта и сегментарни промени в подвижността на стената на лявата камера. По-късните прояви са високостепенна сърдечна блокада, трайна и непостоянна камерна тахикардия, дисфункция на синусовите възли, водеща до тежка брадикардия, апикална аневризма, емболични явления и прогресивна дилатационна кардиомиопатия със застойна сърдечна недостатъчност. Тези нарушения са свързани с сърцебиене, синкоп и висок риск от внезапна смърт.
Стомашно-чревната болест на Chagas обикновено засяга хранопровода, дебелото черво или и двете и с напредването си произвежда мегаезофагус, мегаколон или и двете. Засягането на стомашно-чревния тракт е много по-рядко от сърдечното и е по-често при пациенти от страните от Южния конус.
Патофизиология и ефекти от лечението
T. cruzi се транспортира в червата на целуващата се буболечка (triatoma infestans), които са кръвосмучещи насекоми, и се предава, когато изпражненията на заразена целуваща буболечка се инокулират чрез ухапване от бъга или през непокътнати лигавици. T. cruzi може да се предава и чрез трансфузия, трансплантация на органи или тъкани и трансплацентарно.
Инкубационният период е 1-2 седмици. Острата фаза се характеризира с активна репликация на паразити и микроскопски открита паразитемия. След 4-8 седмици в острата фаза репликацията спира поради имунния отговор на гостоприемника и паразитемията става неоткриваема. Вътреклетъчните амастиготи на T. cruzi обаче остават в заразените тъкани, особено в сърдечните и скелетните мускули. Chagas кардиомиопатията се характеризира с процес на хронично възпаление, което променя миокарда на четирите сърдечни камери, както и проводимата система.
Устойчивостта на паразита е от съществено значение за развитието и прогресирането на кардиомиопатията на Chagas. От друга страна, се смята, че стомашно-чревните прояви са причинени от увреждане на интрамуралните неврони, което произхожда главно по време на острата фаза на заболяването и е демаскирано през годините поради невронно износване.
Nifurtimox и benznidazole са единствените налични лекарства с доказана ефикасност срещу T. cruzi. Смята се, че бензнидазолът, производно на нитроимидазола, действа чрез ковалентното свързване на нитро-редуциращи междинни продукти на паразитните молекули. Nifurtimox, нитрофураново съединение, действа чрез производството на редуцирани метаболити на кислорода (напр. Супероксид и водороден пероксид), за които паразитите имат по-ниска детоксикационна способност от гръбначните.
Клинични данни
При остра инфекция с T. cruzi, лечението с бензнидазол или нифуртимокс намалява интензивността на симптомите и съкращава клиничното протичане и продължителността на откриваемата паразитемия. Паразитологичното излекуване се постига при 60-85% от пациентите, лекувани в острата фаза.
През 90-те години две двойно-слепи, рандомизирани, плацебо контролирани проучвания оценяват ефикасността на лечението с бензнидазол в продължение на 60 дни при деца с хронична инфекция с T. cruzi. Всяко проучване използва различен, нетрадиционен тест за документиране на отговора. В първото проучване (130 деца) 58% от тези, които са получавали бензнидазол и 5% от тези, които са получавали плацебо, показват сероконверсия към отрицателни титри на 3 години. Във второто проучване (106 деца), честотата на сероконверсия на 48 месеца е 62% с бензнидазол и 0% с плацебо. Ксенодиагнозата е била положителна при съответно 4,7% и 51,2%. Друго рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (77 възрастни) лекува пациенти с нифуртимокс, бензнидазол или плацебо в продължение на 30 дни. След 12 месеца проследяване всички пациенти продължават с положителни резултати в традиционните тестове. Честотата на положителна ксенодиагностика обаче е значително по-ниска сред тези, които са получавали бензнидазол и нифуртимокс, отколкото в групата на плацебо (съответно 1,8 и 9,6%, срещу 34,3%).
По-ново, неслепо, нерандомизирано кохортно проучване изследва 283 възрастни, лекувани с бензнидазол по отношение на нелекувани пациенти, с проследяване от 9,8 години. Установено е значително намаляване на дела на пациентите с прогресия на кардиомиопатията (4,2% от лекуваните пациенти срещу 14,1% от нелекуваните пациенти) и тенденция към по-ниска смъртност (1,1% срещу 4,2%) при лекуваните пациенти. Преход към отрицателни серологични резултати се наблюдава при 14,7% от лекуваните пациенти и 5,7% от нелекуваните пациенти; средното време до сероконверсия е 11,7 години. Прогресията на сърдечните заболявания е по-често сред пациентите с трайно положителни серологични тестове, отколкото сред тези с отрицателна сероконверсия (10,7% срещу 2,4%.
Понастоящем се провежда друго проучване на бензнидазол (BENEFIT) за пациенти с лека до умерена Chagas кардиомиопатия.
Клинична заетост
Преди започване на лечението е необходимо да се потвърди диагнозата със съответните тестове. Въз основа на гореспоменатите проучвания, антитрипанозомното лечение беше прието като норма за децата с хронична инфекция с T. cruzi в края на 90-те години. Повечето експерти сега смятат, че лечението трябва да се предлага на пациенти с до 50 години с хронична инфекция, включително тези, които са безсимптомни и такива с ранни прояви на кардиомиопатия. Тъй като лечението трябва да намали вероятността от вродено предаване, трябва да се обмислят жени в репродуктивна възраст. При терапевтични решения при пациенти над 50-годишна възраст трябва да се има предвид липсата на сигурност относно ползите от лечението, необходимостта от продължително лечение и честите нежелани реакции. Пациенти с напреднала Chagasic кардиомиопатия, особено тези със застойна сърдечна недостатъчност, не се считат за кандидати за лечение, тъй като лечението не подобрява сърдечните структурни аномалии.
Няма доказателства, че антитрипанозомното лечение повлиява прогресията на стомашно-чревната болест на Chagas.
Бензнидазол е лечението от първа линия, тъй като се понася по-добре. Дозата е 5-7,5 mg на килограм на ден, разделена на две дози за 60 дни. За деца под 12 години препоръчителната доза е по-висока (10 mg на килограм на ден). Преди започване на лечението трябва да се получи пълна кръвна картина, чернодробни ензими, билирубин, креатинин и урея в кръвта и кръвната картина да се повтаря на всеки 2-3 седмици по време на лечението. Необходимо е да се наблюдават пациентите ежеседмично, за да се изключат дерматологичните нежелани ефекти, от 9-10 дни след започване на лечението.
Nifurtimox се прилага в дози от 8-10 mg на килограм на ден, разделени през устата на три или четири дози за 90 дни. При деца на възраст 11-16 години препоръчителната доза е 12,5-15 mg на килограм на ден, а при деца на 10 години и под препоръчителната доза е 15-20 mg на килограм на ден. Преди започване на лечението трябва да се получи пълна кръвна картина, чернодробни ензими, билирубин, креатинин и урея в кръвта и да се повтори на 4-6 седмици и в края на лечението. Пациентите трябва да се претеглят и наблюдават, за да се изключат признаци на периферна невропатия на всеки 2 седмици, особено през втория и третия месец от лечението.
И двете лекарства са противопоказани при бременни жени и при пациенти с тежка чернодробна или бъбречна дисфункция.
Неблагоприятни ефекти
Бензнидазол причинява дерматит и фотосенсибилизация при до 50% от пациентите. Лекият до умерен дерматит може да бъде лекуван с добри резултати. Тежък или ексфолиативен дерматит или свързан с повишена температура и увеличени лимфни възли изисква незабавно прекратяване на лечението. Бензнидазол може също да причини периферна невропатия (в до 30% от случаите), което е индикация за прекратяване на лечението. Невропатията е почти винаги обратима, въпреки че може да отнеме месеци, за да се подобри. Инхибирането на гръбначния мозък е рядко (в ♦ Резюме и обективен коментар: Д-р Рикардо Ферейра.
Гост редакторски коментар: Д-р Родолфо Виоти *
IntraMed благодари на д-р Родолфо Виоти за щедростта да споделя своите коментари с нашите читатели.
Промяна на парадигмата: лечение на хронична болест на Chagas
Статията на Карин Берн, публикувана наскоро в NEJM, разглежда няколко известни аспекта на болестта на Шагас и се задълбочава основно в показанията за лечение. Авторът е член на CDC на САЩ (Центрове за контрол на заболяванията) и съставя компилация от опита на автори от страни с ендемична болест.
Парадигмата е набор от взаимосвързани теоретични концепции, подкрепени от научни доказателства. Хроничната болест на Chagas се разглежда през осемдесетте като автоимунно заболяване, несвързано с наличието на паразита в увредените тъкани, към което се добавят оскъдните доказателства за ефективност на антипаразитното лечение. Към края на 1993 г. и началото на 1994 г. две проучвания отбелязват нова посока в разглеждането на патогенезата и антипаразитното лечение. Първото беше откриването на T cruzi в лезии на миокарда чрез PCR техника (1), а другото беше нерандомизирано клинично проучване, което показа по-добро развитие на сърдечните заболявания при пациенти, лекувани с бензнидазол (2). През последните 2 десетилетия сбор от научни изследвания подкрепят тази промяна на парадигмата (3), дори без проучвания от доказателства от клас I при възрастни. Тази нова мрежа от концепции се основава на основната роля на етиологичния агент да задейства и поддържа анормалния имунен отговор. По същия начин е доказана ефикасността на антипаразитните лекарства, въпреки че тя намалява в зависимост от времето, изминало между инфекцията и момента на лечението.
За съжаление минаха много години без използването на антипаразитни средства, които, въпреки че се препоръчват в основните експертни ръководства, все още срещат голяма устойчивост в медицинската практика. Някои от причините за тази резистентност са: постоянството на „старата парадигма“, дефицитът на бакалавърското и висшето медицинско образование, границите на доказателствената медицина, неблагоприятните ефекти на лекарствата и липсата на инструменти. ефикасност. Новите лекарства и маркери за ефикасност обаче са в процес на разработване и ще бъдат разработени след няколко години. Докато това се случи, трябва да използваме наличните лекарства, особено бензнидазол. Някои от по-сериозните неблагоприятни ефекти, като периферна невропатия и депресия на костния мозък, описани в статията на Берн, изглежда зависят от кумулативната доза бензнидазол, поради което те се предотвратяват с 30-дневно лечение (4), вместо вместо прилагане 60 дни.
Очакваното намаляване на острите случаи, постигнато в ендемични страни (първична профилактика), насочи вниманието към хроничната форма на заболяването (8 милиона души), която е фазата с най-висока заболеваемост и смъртност. Вторичната профилактика с антипаразитни лекарства е предизвикателство и дълг за медицинската общност, която се сблъсква с резистентност и трудности при прехвърляне на индикацията за лечение в ежедневната практика.
* Ръководител на секция Chagas и сърдечна недостатъчност, Кардиологична служба, HIGA Ева Перон, Сан Мартин, Буенос Айрес, Аржентина.
Препратки:
1. Jones EM, Colley DG, Tostes S, Lopes ER, Vnencak-Jones CL, McCurley TL. Усилване на ДНК последователност на Trypanosoma cruzi от възпалителни лезии при човешка хагазична кардиомиопатия. Am J Trop Med Hyg 48, 348-57 (1993).
2. Viotti R, Vigliano C, Armenti H, Segura E. Лечение на хронична болест на Chagas с бензнидазол: клинична и серологична еволюция на пациенти с дългосрочно проследяване. Am Heart J 127, 151-162 (1994).
3. Viotti R, Vigliano C. Етиологично лечение на хронична болест на Chagas: пренебрегвани доказателства с доказателствена база. Expert Rev Anti Infect Ther 5, 717-726 (2007).
4. Viotti R, Vigliano C, Lococo B, et al. Странични ефекти на бензнидазол като лечение при хронична болест на Chagas: страхове и реалности. Expert Rev Anti Infect Ther 7: 157-163 (2009).
Трябва да влезете в сайта с вашия потребителски акаунт в IntraMed, за да видите коментарите на колегите си или да изразите мнението си. Ако вече имате IntraMed акаунт или искате да се регистрирате, щракнете тук