Вижте също
Албиглутид
Екзенатид
Ликсисетанид

щитовидната жлеза

ОПИСАНИЕ

Лираглутид е аналог на човешки глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в Saccharomyces cerevisiae, замествайки аргинин в позиция 34 с лизинов остатък. В допълнение, верига на палмитинова киселина (С-16) се добавя през моста на глутаминова киселина към другия остатък на лизин в позиция 26. Показано е при лечението на възрастни със захарен диабет тип 2 за постигане на гликемичен контрол, комбиниран с метформин или сулфонилурейно производно или метформин и тиазолидиндион.

Механизъм на действие: лираглутид е GLP-1 аналог с 97% хомология на последователността с човешки GLP-1, който се свързва и активира GLP-1 рецептора. GLP-1 рецепторът е мишена на GLP-1, ендогенен инкретин, който засилва глюкозозависимата секреция на инсулин от панкреатичните бета клетки. За разлика от обикновения GLP-1, лираглутид има фармакокинетичен и фармакодинамичен профил при хора, подходящ за приложение веднъж дневно. След подкожно приложение профилът на забавеното му действие се основава на три механизма: самосъединяване, което води до бавно усвояване; свързване с албумин и превъзходна стабилност на ензимите спрямо дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) и ензим неутралната ендопептидаза (EPN), което води до удължен плазмен полуживот.

Действието на лираглутид се медиира чрез специфично взаимодействие с GLP-1 рецепторите, което води до увеличаване на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Лираглутид стимулира секрецията на инсулин по глюкозозависим начин. Едновременно с това лираглутид намалява неподходящо високата секреция на глюкагон, също по глюкозозависим начин. Така че, когато кръвната глюкоза е висока, секрецията на инсулин се стимулира и глюкагонът се инхибира. За разлика от това, по време на хипогликемия, лираглутид намалява секрецията на инсулин и не влияе върху секрецията на глюкагон. Хипогликемичният механизъм включва и леко забавяне на изпразването на стомаха. Лираглутид намалява телесното тегло и телесната мастна маса чрез механизми, които включват намаляване на апетита и приема на калории.

Фармакокинетика: След подкожно приложение на лираглутин абсорбцията му е бавна, достигайки максималната си концентрация 8-12 часа след приложението. Максималната изчислена концентрация на лираглутид е 9,4 nmol/L след еднократна подкожна доза от 0,6 mg лираглутид. При доза от 1,8 mg лираглутид концентрацията е приблизително 34 nmol/l. Фармакокинетиката на лираглутид е линейна в рамките на изследваните дози. Абсолютната бионаличност на лираглутид след подкожно приложение е приблизително 55%.

Индивидуалният коефициент на вариация за AUC на лираглутид е 11% при еднократна доза.

Привидният обем на разпределение след подкожно приложение е 11-17 L. Средният обем на разпределение след интравенозно приложение на лираглутид е 0,07 L/kg. Лираглутид се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 98%).

Когато белязан с [3Н] лираглутид се прилага на здрави индивиди, през следващите 24 часа основният компонент в плазмата е непокътнат лираглутид. В плазмата са открити два незначителни метаболита (9% и 5% от общата плазмена радиоактивност). Лираглутидът се метаболизира по подобен начин на големите протеини, без да е определен определен орган като основен път на елиминиране.

След доза [3Н] -лираглутид, непокътнат лираглутид не се открива в урината или фекалиите. Само малка част от приложената радиоактивност се екскретира като метаболити, свързани с лираглутид, чрез урина или фекалии (съответно 6% и 5%). Радиоактивността в урината и изпражненията, отделени през първите 6-8 дни, съответства на три незначителни метаболита.

Токсичност: Нелетални тироидни С-клетъчни тумори са наблюдавани при плъхове и мишки при двугодишните проучвания за хронична токсичност при всички използвани дози. Тези тумори не са наблюдавани при маймуни, лекувани в продължение на 20 месеца. Тези резултати при гризачи са причинени от специфичен негенотоксичен механизъм, медииран от GLP-1 рецептора, към който гризачите са особено чувствителни. Уместността при хората вероятно е ниска, но не може да бъде напълно изключена.

Проучванията при животни не показват директно вредни ефекти, свързани с плодовитостта, но показват леко увеличение на ранните ембрионални смъртни случаи при най-високата доза. Прилагането на лираглутид по време на междинния период на бременност е причинило намаляване на теглото на майката и растежа на плода с неясни ефекти върху ребрата при плъхове и върху скелетните вариации при заека. Растежът на новородените беше намален при плъхове по време на излагане на лираглутид и продължи през целия период на отбиване в групата с високи дози. Не е известно дали намаляването на растежа на телета се дължи на намаляване на приема на мляко поради директен ефект на GLP-1 или на намаляване на производството на кърма поради намаляване на приема на калории.

ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ

Лираглутид е показан за лечение на възрастни със захарен диабет тип 2. за постигане на гликемичен контрол като монотерапия или в комбинация с метформин или сулфанилурейно производно, или в комбинация с метформин и тиазолидиндион

  • Възрастни: началната доза е 0,6 mg лираглутид на ден. След поне една седмица дозата трябва да се увеличи до 1,2 mg. Тези дози могат да бъдат увеличени при някои пациенти до 1,8 mg. Не се препоръчват дневни дози над 1,8 mg.

Лираглутид може да се добави към съществуващо лечение с метформин или към комбинирана терапия с метформин и тиазолидиндион. Използваните по това време дози метформин и тиазолидиндион могат да се запазят непроменени.

Лираглутид може да се добави към съществуващо лечение със сулфанилурейно производно или към комбинирана терапия с метформин и сулфанилурейно производно. Когато лираглутид се добавя към комбинирана терапия със сулфанилурейно производно, трябва да се обмисли намаляване на дозата на сулфанилурейния продукт, за да се намали рискът от хипогликемия.

Пациенти в напреднала възраст: (> 65 години): не е необходимо коригиране на дозата въз основа на възрастта. The
терапевтичният опит при пациенти ≥75 години е ограничен.

Бъбречно увреждане: не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60-90 ml/min). Терапевтичният опит при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-59 ml/min) е много ограничен и няма терапевтичен опит при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min).

Употребата на лирглутид не се препоръчва при пациенти с умерена и тежка бъбречна дисфункция, включително пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.

Чернодробно увреждане: понастоящем терапевтичният опит при пациенти с каквато и да е степен на чернодробно увреждане е твърде ограничен, за да се препоръчва употреба при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Лираглутид е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството или към някой от компонентите на неговата формулировка.

Лираглутид не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1 или за лечение на диабетна кетоацидоза.

Употребата на лираглутид е свързана с преходни стомашно-чревни нежелани реакции, като гадене, повръщане и диария. От друга страна, опитът с лираглутид при пациенти с възпалителни заболявания на червата и диабетна гастропареза е ограничен и употребата му не се препоръчва.

Използването на аналози на GLP-1 е свързано с риска от панкреатит, въпреки че са съобщени малко случаи на остър панкреатит в случая на лираглутид. Ако се подозира панкреатит, характеризиращ се с интензивна и продължителна коремна болка, лечението с лираглутид и други лекарства, считани за възможни причини, трябва да се прекрати.

Опитът при пациенти със сърдечна недостатъчност I и II клас на Нюйоркската сърдечна асоциация (NYHA) е ограничен. Няма опит при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност от клас III и IV по NYHA.

В клинични проучвания са докладвани нежелани събития на щитовидната жлеза, включително повишен калцитонин в кръвта, гуша и неоплазия на щитовидната жлеза, особено при пациенти с предшестващо заболяване на щитовидната жлеза.

Пациентите, на които се прилага лираглутид в комбинация със сулфонилурея, могат да получат хипогликемични епизоди, изискващи намаляване на дозата на пероралното антидиабетно лекарство.

При пациенти, получаващи лираглутид, са съобщени признаци и симптоми на дехидратация, включително нарушена бъбречна функция. Пациентите трябва да вземат предпазни мерки, за да избегнат загубата на течности.

Лираглутид е класифициран като категория риск от бременност C. Няма достатъчно данни за употребата на това лекарство при бременни жени. Изследванията върху животни показват известна репродуктивна токсичност и поради това лираглутид не трябва да се използва по време на бременност, като за предпочитане е инсулинът да поддържа гликемичния контрол.

Не е известно дали лираглутид се екскретира в кърмата при хора, въпреки че проучванията при животни показват, че преносът на лираглутид в млякото е нисък. Тъй като обаче лираглутидът може да повлияе растежа на новороденото, не се препоръчва употребата му по време на кърмене.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Метаболитният път на лираглутид прави малко вероятно това да повлияе на лекарства, които се метаболизират чрез изоензими на цитохром Р450.

Не е наблюдавано клинично значимо намаляване на абсорбцията на перорално приложени лекарства поради лекото забавяне на изпразването на стомаха, свързано с лираглутид. По този начин, въпреки че лираглутидът намалява пиковите плазмени концентрации на аторвастатин, лизиноприл, орални контрацептиви, парацетамол, гризеофулвин и дигоксин, това намаляване няма клинични последици.

Лираглутид се свързва в голяма степен с плазмените протеини, като е в състояние да измести други лекарства от тях. Не може да се изключи клинично значимо взаимодействие с активни вещества с лоша разтворимост или тесен терапевтичен индекс, като варфарин. В началото на лечението с лираглутид при пациенти, стабилизирани с варфарин или други кумаринови производни, се препоръчва често наблюдение на INR (International Normalized Ratio).

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Лираглутид е проучен при повече от 2500 пациенти, които са получавали лекарството самостоятелно или в комбинация с метформин, сулфонилурея (със или без метформин) или метформин плюс розиглитазон.

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на клинични изпитвания са стомашно-чревни разстройства: гадене и диария са много чести, докато повръщането, запек, коремна болка и диспепсия са чести. Тези стомашно-чревни нежелани реакции обикновено се появяват по-често в началото на лечението и са склонни да намаляват след няколко дни или седмици на продължително лечение. Главоболието и назофарингитът също бяха чести. В допълнение, хипогликемията е често срещана и много честа, когато лираглутид се използва в комбинация със сулфонилурея.

Пациенти над 70-годишна възраст могат да получат повече стомашно-чревни ефекти при лечение с лираглутид. По същия начин пациентите с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 60-90 ml/min) могат да получат повече стомашно-чревни ефекти при лечение с лираглутид.

Както е при всички полипептидни или протеинови лекарства, пациентите могат да развият анти-лираглутидни антитела след лечение с лираглутид. Образуването на антитела не е свързано с намаляване на ефикасността на лираглутид.

При 2% от пациентите те съобщават за реакции на мястото на инжектиране, обикновено леки и които не водят до прекъсване на лечението.

По време на дългосрочни клинични изпитвания с лираглутид са съобщени малко случаи (

Съобщени са нечести нежелани събития на щитовидната жлеза, характеризиращи се с новообразувания на щитовидната жлеза, повишен калцитонин в кръвта и гуша.

Съобщава се за предозиране по време на и постмаркетинговите клинични проучвания. Симптомите на предозиране включват гадене и силно повръщане. В случай на предозиране трябва да се вземат поддържащи мерки в зависимост от клиничните симптоми и признаци на пациента.

ПРЕЗЕНТАЦИИ

VICTOZA, предварително напълнена писалка, съдържаща 18 mg лираглутид (6 mg/ml)

Монография, създадена на 6 юни 20 14. Екип за писане на IQB (Сътруднически център на Националната администрация по лекарствата, храните и медицинските технологии -ANMAT - Аржентина).