ОПИСАНИЕ
Миглустат е инхибитор на ензима глюкозилцерамид синтаза, който е ензимът, отговорен за първата стъпка в синтеза на повечето гликосфинголипиди. Болестта на Гоше тип 1 се причинява от функционален дефицит на глюкоцереброзидаза, ензима, който медиира разграждането на гликозилцерамид гликосфинголипид. Фактът, че глюкозилцерамидът не се разгражда, причинява лизозомно съхранение на този материал в тъканните макрофаги, което води до генерализирана патология. Макрофагите, съдържащи съхранен глюкозилцерамид, обикновено се намират в черния дроб, далака и костния мозък, а понякога и в белия дроб, бъбреците и червата. Вторичните хематологични последици включват тежка анемия и тромбоцитопения, в допълнение към характерна прогресивна хепатоспленомегалия. Скелетните усложнения включват остеонекроза и остеопения с вторични патологични фрактури. Ензимната заместителна терапия е стандартът на лечение за повечето пациенти, които се нуждаят от лечение на това заболяване.
Механизъм на действие: иМиглустат действа като конкурентен и обратим инхибитор на ензима глюкозил-церамид синтаза, първоначалният ензим в поредица от реакции, които водят до синтеза на повечето гликосфинголипиди. Целта на лечението с миглустат е да се намали скоростта на биосинтеза на гликосфинголипиди, така че количеството на субстрата за гликосфинголипиди да се намали до ниво, което позволява остатъчната активност на дефицитния глюкоцереброзидазен ензим да бъде по-ефективна (субстратна терапия за намаляване). Проучванията in vitro и in vivo показват, че миглустат може да намали синтеза на гликозилцерамид на основата на гликосфинголипиди.
Фармакокинетика: След перорална доза от 100 mg пиковите плазмени концентрации на миглустат (Tmax) се достигат в рамките на 2-2,5 часа при пациенти с болест на Гоше. Плазмените концентрации показват биекспоненциално намаляване, характеризиращо се с кратка фаза на разпределение и по-дълга фаза на елиминиране. Ефективният полуживот на миглустат е приблизително 6 до 7 часа, което прогнозира, че стационарно състояние ще бъде достигнато 1,5 до 2 дни след започване на лечение три пъти дневно. Миглустат, прилаган в дози от 50 и 100 mg три пъти дневно в продължение на 12 месеца при пациенти с болест на Гоше, показва линейна фармакокинетика.
Едновременното приложение на миглустат с храна води до намаляване на скоростта на абсорбция на миглустат (максималната серумна концентрация [Cmax] намалява с 36% и забавянето на Tmax е 2 часа, но няма статистически значим ефект върху степента на абсорбция ( AUC се намалява с 14%) Средната орална бионаличност на 100 mg миглустат капсула е приблизително 97% в сравнение с перорален разтвор, прилаган на гладно.
Миглустат не се свързва с плазмените протеини. Привидният обем на разпределение е 83-105 литра при пациенти с болест на Гоше, което показва, че миглустат се разпределя в екстраваскуларните тъкани.
Основният път на екскреция на миглустат е през бъбреците. Миглустат се екскретира непроменен с урината. Бъбречната недостатъчност има значителен ефект върху фармакокинетиката на миглустат, което води до повишена системна експозиция при тези пациенти. Няма доказателства, че миглустат се метаболизира при хора.
Ограничените данни при пациенти с болест на Fabry и нарушена бъбречна функция показват, че клирънсът на миглустат намалява с намалена бъбречна функция. Поради това лечението с миглустат не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Токсичност: Пероралното приложение на миглустат на мъжки и женски плъхове Sprague Dawley, в продължение на 2 години при дози от 30, 60 и 180 mg/kg/ден, доведе до повишена честота на тестикуларна интерстициална клетка (Leydig cell) хиперплазия и аденоми при мъжки плъхове изобщо нива на дозата. Системната експозиция при най-ниската доза е била по-ниска или сравнима с тази, наблюдавана при хора при препоръчаните дози при хора. Не е наблюдавано свързано с лекарства увеличение на честотата на тумори в нито един друг орган в
плъхове, нито мъжки, нито женски. Загубата на тегло и диария и лезии (ерозии и язви) в стомашно-чревната лигавица са основните ефекти, общи за всички видове.Други ефекти, наблюдавани при животни с дози, които водят до нива на експозиция, подобни на използваните в клиниката, включват промени в лимфоидните органи всички изследвани видове, промени в нивата на трансаминазите, вакуолизация в щитовидната жлеза и панкреаса, катаракта, нефропатия и промени в миокарда при плъхове.
Пероралното приложение на миглустат на мъжки и женски CD1 мишки в продължение на 2 години при дози 210, 420 и 840/500 mg/kg/ден (с намаляване на дозата след половин година) води до повишаване на кръвното налягане и при двата пола. на възпалителни и хиперпластични лезии в дебелото черво. Понякога се откриват карциноми на дебелото черво при всички дози, със статистически значимо увеличение в групата с по-висока доза. Значението на тези открития за хората е неизвестно. Не е имало свързано с наркотици увеличение на честотата на тумори в който и да е друг орган.
Миглустат не показва потенциал да предизвика мутагенни или кластогенни ефекти в батерията.
стандарт за изпитване на генотоксичност.
Проучванията за токсичност при многократно приложение при плъхове показват ефекти върху семенния епител на тестиса. Други проучвания разкриват промени в параметрите на сперматозоидите (подвижност и морфология), съответстващи на наблюдаваното намаляване на плодовитостта. Тези ефекти върху плодовитостта се проявяват при нива на експозиция, подобни на тези, наблюдавани при пациенти.
ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА
Лечение на възрастни пациенти с лека до умерена болест на Гоше от тип 1, за които ензимната заместителна терапия не е терапевтичен вариант (например поради ограничения като алергия, свръхчувствителност или лош венозен достъп).
- Възрастни: Препоръчителната доза за лечение на възрастни пациенти с болест на Гоше от тип 1 е една капсула от 100 mg, приемана през устата три пъти дневно на редовни интервали. Може да се наложи намаляване на дозата до една капсула от 100 mg веднъж или два пъти дневно при някои пациенти, ако се появят странични ефекти като диария или тремор.
При пациенти с леко бъбречно увреждане (коригиран креатининов клирънс 50-70 ml/min/1,73 m2), приложението на миглустат трябва да започне с доза от 100 mg два пъти дневно. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс коригиран 30-50 ml/min/1,73 m2), приложението на миглустат трябва да започне в доза от една капсула от 100 mg дневно.
Употребата на миглустат не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс на
Лечението трябва да се ръководи от лекар, информиран за лечението на болестта на Гоше.
Лечение на прогресиращите неврологични прояви на болестта на Niemann-Pick при възрастни и непълнолетни пациенти:
- Възрастни и юноши: препоръчителната доза е 200 mg три пъти дневно
- Деца: дозата трябва да се коригира според телесното тегло съгласно следната таблица:
| Повърхност на тялото | Доза миглустат |
| > 1,25 | 200 mg три пъти дневно |
| 0,88 - 1,25 | 200 mg два пъти дневно |
| 0,73-0,88 | 100 mg три пъти дневно |
| 0,47 - 0,73 | 100 mg два пъти дневно |
| 100 mg веднъж дневно |
Ползите от лечението могат да отнемат до 6 месеца, за да се проявят. Лечението трябва да се ръководи от лекар, информиран за лечението на болестта на Niemann-Pick.
Фармакокинетичните данни показват увеличаване на системната експозиция на миглустат при пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти с коригиран креатининов клирънс от 50-70 ml/min/1,73 m2, приложението на миглустат трябва да започне в доза от 100 mg два пъти дневно, при пациенти с болест на Гоше от тип 1 и в доза от 200 mg два пъти дневно (коригирано за телесната повърхност при пациенти под 12-годишна възраст) при пациенти с
Болест на Niemann-Pick C.
При пациенти с креатининов клирънс 30-50 ml/min/1,73 m2, приложението на миглустат трябва да започне с доза от една капсула от 100 mg дневно, при пациенти с болест на Гоше тип 1 и доза от 100 mg два пъти дневно (коригирано спрямо телесната повърхност при пациенти под 12-годишна възраст) при пациенти с болест на Niemann-Pick C. Употребата на Zavesca не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Миглустат е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към лекарството или към някой от компонентите на неговата формулировка.
Приблизително 37% от пациентите в клинични изпитвания с болест на Гоше от тип 1 и 58% от пациентите в клинично изпитване при болест на Niemann-Pick C имат тремор. При болест на Гоше от тип 1 този тремор е описан като преувеличен физиологичен тремор на ръцете.
Пациентите от мъжки пол трябва да поддържат ефективна контрацепция по време на лечението с миглустат. Изследвания при плъхове показват, че миглустат има неблагоприятен ефект върху сперматогенезата и параметрите на спермата и че намалява плодовитостта.
Ползата от лечението с миглустат за неврологични прояви при пациенти с болест на Niemann-Pick C трябва да се оценява редовно, т.е. на всеки 6 месеца; продължаването на лечението трябва да бъде преоценено след поне една година лечение със Zavesca.
При някои пациенти с болест на Niemann-Pick C, лекувани с миглустат, се наблюдава леко намаляване на броя на тромбоцитите без свързано кървене. При тези пациенти се препоръчва да се следи броят на тромбоцитите.
Диарията и загубата на тегло са чести при пациенти, лекувани с миглустат. Диарията се дължи на инхибиране на чревните дизахаридази като захароза-изомалтаза, което води до намалена абсорбция на дизахариди от диетата в тънките черва и осмотична диария. Не е ясно дали загубата на тегло се дължи на диария, намаляване на приема на храна или комбинация от двата фактора. Диарията намалява с времето по време на лечението с миглустат, особено ако пациентите намалят приема на захар, лактоза и други въглехидрати.
При пациенти със стомашно-чревни разстройства, които не се повлияват от обичайното лечение (напр. Модификация на диетата или лечение с лоперамид), трябва да се оцени наличието на основно заболяване като възпалително заболяване на червата.
Миглустат е класифициран в категория риск от бременност C. Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания на миглустат при бременни жени. При проучвания за токсичност върху репродукцията на животни миглустат причинява повишена смъртност при зайци по време на органогенезата. При плъхове се наблюдава повишена смъртност на плода и по-ниско тегло при доносени плодове. Прилагането на миглустат е противопоказано по време на бременност, освен ако ползите за майката надвишават възможните рискове за плода.
В едногодишно проучване при женски плъхове са наблюдавани нарушения на лактацията. Механизмът, отговорен за този ефект, е неизвестен.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Миглустат не инхибира или индуцира различни субстрати на цитохром Р450 ензими; следователно значителните взаимодействия с лекарства, които са субстрати на тези ензими, са малко вероятни.
Изглежда, че едновременното лечение с лоперамид по време на клинични изпитвания не променя значително фармакокинетиката на миглустат.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Безопасността и поносимостта на миглустат са оценени при пациенти с болест на Гоше от тип 1, в две отворени неконтролирани и едно отворено активно контролирано проучване. Всички пациенти съобщават за поне едно нежелано събитие по време на периода на лечение с начална доза миглустат от 100 mg три пъти дневно в продължение на 12 месеца или доза от 50 mg три пъти дневно в продължение на шест месеца.
Най-честата вторична реакция е диария, наблюдавана при 85% от пациентите и загуба на тегло, която се наблюдава при 65%. Други нежелани реакции, чиято честота е над 5%, класифицирани по органи и честота, са:
- Нарушения на кръвта и лимфната система: чести: тромбоцитопения
- Нарушения на метаболизма и храненето: много чести: загуба на тегло, намален апетит
- Психични разстройства: чести: депресия, безсъние, намалено либидо
- Нарушения на нервната система: много чести: треперене; чести: периферна невропатия, атаксия, амнезия, парестезия, хипестезия, главоболие, замаяност.
- Стомашно-чревни нарушения: много чести: диария, метеоризъм, коремна болка; чести: гадене, повръщане, подуване/дискомфорт, запек, диспепсия
- Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: чести: мускулни спазми, мускулна слабост-
- Общи нарушения и условия на мястото на приложение: чести: умора, астения, студени тръпки и неразположение.
- Изследвания: чести: анормална нервна проводимост