Ампаро Толоса, Новини за медицинската генетика
Три скорошни проучвания, публикувани в Nature Genetics, току-що идентифицираха ролята на гена ADCY3 в развитието на затлъстяването.
Затлъстяването е един от основните рискови фактори за развитието на различни заболявания като диабет, рак или сърдечно-съдови заболявания.
През последните години затлъстяването, състояние, което засяга повече от 650 милиона души по света, се превърна в основен проблем на общественото здраве. Затлъстяването е един от основните рискови фактори за развитието на различни заболявания като диабет, рак или сърдечно-съдови заболявания и неговото присъствие е свързано с увеличаване на заболеваемостта и смъртността, свързани с тези патологии.
Основната причина за затлъстяването е натрупването на мазнини в тялото, произведени в резултат на дисбаланса между консумираните и поетите калории. В нейното развитие те се намесват фактори на околната среда като диета или упражнения, които могат да бъдат модифицирани или предотвратени, а също генетични фактори.
В рамките на последната, различни изследвания са идентифицирали някои от гените, свързани с развитието на затлъстяване, главно в системата лептин-меланокортин, която регулира контрола на апетита и телесното тегло. Мутациите в различни гени на този молекулярен път пораждат моногенни форми (причинени от мутации в един ген) на затлъстяване. Тези мутации обаче обясняват само малка част от наблюдаваните случаи, което предполага, че трябва да участват други механизми.
Преди няколко месеца проучване, ръководено от Imperial College London, успя да идентифицира генетични промени, свързани със затлъстяването, при 30% от засегнатите от това състояние в извадка от семейства с висока степен на кръвно родство. В тези видове семейства, в които родителите са свързани, вероятността и двамата да са носители на една и съща мутация е по-голяма, което от своя страна увеличава вероятността потомството да наследи две копия на мутацията. Ако мутацията е свързана със заболяване или патология, при която е необходимо и двете копия на гена да бъдат променени (рецесивна болест), в роднински семейства с хора, които носят мутацията, вероятността от възникване на това състояние е по-голяма. А) Да, генетичното изследване на близкородствени семейства улеснява идентифицирането на редки мутации, отговорни за болестите.
В ново проучване екипът на Imperial College London извърши анализ на цялата екзома, частта от генома, която кодира протеини, при 138 пациенти с тежко ранно затлъстяване и 118 роднини. Всички анализирани хора принадлежат към роднински семейства.
Четирима от анализираните пациенти са носители на мутации в гена ADCY3, които водят до загуба на функцията на протеина.
Изследователите откриха това четирима от пациентите са носители на редки мутации в гена ADCY3. Този ген кодира протеин, който принадлежи към семейство ензими, отговорни за катализирането на синтеза на цикличен AMP, молекула, която действа като вторичен пратеник в различни биологични процеси. Екипът анализира структурата на протеина ADCY3 и изучава възможния ефект на идентифицираните мутации, установявайки, че те дестабилизират каталитичния домен на ADCY3 и водят до загуба на функцията на протеина.
Освен това, чрез инструмент, който учените определят като a "Агенция за запознанства за генетика" изследователите откриха две изследователски групи, които бяха описали два други случая на пациенти със затлъстяване с мутации в гена ADCY3.
Проучвания върху мишки, при които е анализирана печалбата или загубата на гена Adcy3, предполагат, че мутациите в гена могат да се намесват в различни молекулярни пътища, свързани с пролиферацията и диференциацията на адипоцитите или процеси, свързани със синтеза или метаболизма на липидите. Тези данни, заедно с наличието на мутации в гена при пациенти със затлъстяване, предполагат това ролята на ADCY3 за регулирането на затлъстяването и телесното тегло може да бъде подобна при хората. „Ранните проучвания на ADCY3, използващи мишки без ген, са установили, че тези животни са с наднормено тегло и им липсва миризма, характеристика, известна като аносмия“, казва Филип Фрогел, директор на работата. "Когато анализирахме нашите пациенти, установихме, че те също са имали аносмия, което показва връзка с мутации в ADCY3."
Резултатите от работата осигуряват нов механизъм, който води до развитие на затлъстяване и предлагат нови цели за фармакологичното лечение на това състояние. Съединения, насочени към модифициране или модулиране на активността на ADCY3, могат да предизвикат положителен отговор при някои пациенти със затлъстяване.
„Затлъстяването не винаги е лакомия, както често се предполага, и мисля, че трябва да имаме положителна перспектива, предвид новите лечения, които стават възможни“, казва Филип Фрогел.
Не само диетата или физическата активност участват в загубата или наддаването на тегло и в развитието на затлъстяване, но наследствените фактори могат да играят ключова роля.
Паралелно с проучването на Имперския колеж в Лондон е описано проучване от университета в Копенхаген вариант на гена ADCY3, свързан с повишен риск от развитие на затлъстяване и диабет тип 2.
Изследователите са анализирали генома на приблизително 5000 жители на Гренландия (около 9% от населението) и са открили вариант на ADCY3, който променя обработката на информационната РНК на гена и води до намаляване на неговата експресия при 4,4% от населението.
Хората, носещи копие на варианта, показват по-голямо тегло и размер на обиколката, отколкото останалата част от населението и 11% от тях са имали диабет, надхвърляйки 7%, наблюдавани при тези, които не са носители на варианта. Освен това изследователите идентифицират седем души, при които и двете копия на гена имат варианта, който намалява експресията на ADCY3. Тези седем души показаха 8,5% по-висок процент телесни мазнини и 17 сантиметра повече от обиколката на талията си.
„Тези резултати проправят пътя за повече изследвания за това дали тези знания могат да се използват за разработване на нови лекарства, които биха могли да се използват другаде“, казва Торбен Хансен. "Във всеки случай сега имаме ясни индикации, че експресията на този ген е тясно свързана със затлъстяването и диабета."
Първите две проучвания предполагат връзка между ADCY3 и развитието на затлъстяване. Но какъв е механизмът? Трето проучване, ръководено от Калифорнийския университет в Сан Франциско, показва как ADCY3 може да се намеси в енергийно разстройство. Изследователите са забелязали, че протеинът MC4R, медииран от меланокортин компонент на хипоталамусната система, който регулира приема на храна и разхода на енергия, е локализиран заедно с ADCY3 в ресничките на набор от клетки на хипоталамуса. Работата описва как свързаните със затлъстяването мутации в MC4R променят локализацията на протеина и инхибират медиираната от ADCY3 сигнализация. По този начин, функцията на ADCY3 в ресничките изглежда играе важна роля в правилната сигнализация на нервната верига, свързана с регулирането на енергийния прием и разход на тялото.
Трите проучвания посочват ADCY3 като протеин, участващ в развитието на затлъстяване, и предлагат възможната му полезност при проектирането на лечения за това състояние. Освен това те за пореден път показват, че загубата или наддаването на тегло и развитието на затлъстяване не са свързани само с диета или физическа активност. Наследствените фактори също могат да играят ключова роля.