недостигът

  • Субекти
  • Обобщение
  • Хипотеза:
  • Методи:
  • Резултати:
  • Завършеност:
  • Въведение
  • Предмети и методи
  • Субекти
  • Клинични параметри
  • Кръвни проби
  • Статистически анализ
  • Резултати
  • Дефицитът на 25 (OH) D е свързан с намалена инсулинова чувствителност
  • Дефицитът на 25 (OH) D е свързан с подобрени нива на циркулиращи възпалителни медиатори
  • Клъстерът от възпалителни медиатори отличава 25 деца със затлъстяване с (OH) D дефицит
  • Дискусия
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация

Субекти

  • Калций и витамин D
  • Възпаление
  • Затлъстяване
  • Педиатрия

Обобщение

Хипотеза:

Детското затлъстяване е свързано с нискостепенно системно възпаление, което допринася за развитието на инсулинова резистентност и сърдечно-съдови усложнения по-късно в живота. Тъй като витамин D проявява дълбоки имуномодулиращи функции и дефицитът на витамин D е широко разпространен при детското затлъстяване, ние предположихме, че дефицитът на витамин D при детското затлъстяване съвпада с подобрено системно възпаление и намалена инсулинова чувствителност.

Методи:

В проучване на напречно сечение на 64 затлъстели и 32 здрави деца на възраст от 6 до 16 години е извършен пълен профил на 32 циркулиращи възпалителни медиатори, заедно с оценка на нивата на 25-хидроксивитамин D (25 (OH) D) и мерки за инсулинова чувствителност. .

Резултати:

Тежката недостатъчност на витамин D, която е известна също като дефицит на витамин D, се определя като ниво на 25 (OH) D .537,5 nmol l -1 и е силно разпространена при затлъстели деца (56%) спрямо здрави контроли (16%). По време на проучването, 25 деца с (OH) D дефицит са сравнени с другите деца, включително недостатъчно 25 (OH) D (37,5-50 nmol l -1) и достатъчно 25 (OH) D деца (50 nmol l -1) ) Първо, 25 деца със затлъстяване с (OH) D дефицит показват по-ниска инсулинова чувствителност в сравнение с други деца със затлъстяване, измерено чрез по-нисък количествен индекс на инсулинова контролна чувствителност. Второ, връзката между дефицита на 25 (OH) D и инсулиновата резистентност при детско затлъстяване се потвърждава с многократен регресионен анализ. Трето, 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване показват по-високи нива на възпалителни медиатори катепсин S, кемерин и разтворима молекула на съдова адхезия (sVCAM), в сравнение с другите деца със затлъстяване. И накрая, йерархичният групов анализ разкрива свръхпредставяне на дефицит на 25 (OH) D при затлъстели деца, изразяващи възпалителни медиаторни групи с високи нива на катепсин S, sVCAM и кемерин.

Завършеност:

Дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване е свързан с повишено системно възпаление и намалена инсулинова чувствителност. Високите нива на катепсин S и sVCAM могат да отразяват активирането на провъзпалителен, продиабетен и атерогенен път, който може да бъде инхибиран от добавките с витамин D.

Въведение

Витамин D е ключово хранително вещество, участващо в различни физиологични процеси заедно с костния метаболизъм. 1 Универсалността на витамин D се илюстрира от широко разпространената експресия на рецептора за витамин D и молекулярната машина за превръщане на 25-хидроксивитамин D (25 (OH) D), който е основната циркулираща форма на витамин D, в 1 биологично активен, 25-дихидроксивитамин D. 1, 2 В съответствие с ролята му на ключово хранително вещество, недостатъчните нива на 25 (OH) D (1) са свързани с различни заболявания, включително възпалителни заболявания на червата, инфекциозни заболявания и сърдечно-съдови заболявания. 1, 2, 3 Наскоро към списъка беше добавена връзка между 25 (OH) D недостатъчност и намалена инсулинова чувствителност при затлъстели деца. 4 Връзката между 25 (OH) D недостатъчност и развитието на диабет тип 2 беше подчертана в голямо, перспективно популационно кохортно проучване при възрастни. 5 5

Тъй като по-високият индекс на телесна маса (ИТМ) води до по-ниски нива от 25 (OH) D, вероятно чрез секвестиране на витамин D в мастната тъкан, 6 25 (OH) D недостатъчността е ендемична при детското затлъстяване. 4 За да се изследват последиците от тежък дефицит на 25 (OH) D, който е известен като дефицит на 25 (OH) D, дефицитът на 25 (OH) D е определен като ниво на 25 (OH) D 37,5 nmol l - 1, в съответствие с предишни проучвания. 7, 8, 9, 10 Изненадващо, 51% от затлъстелите деца в САЩ показват дефицит от 25 (OH) D, в сравнение с 9% от всички деца в САЩ 8

Дефицитът на 25 (OH) D може да повлияе на хомеостазата на глюкозата по няколко начина. Първо, тъй като витамин D играе ключова роля в метаболизма на калция, а секрецията на инсулин е процес, зависим от калция, се приема, че дефицитът на 25 (OH) D възпрепятства секрецията на инсулин от β клетките по начин, зависим от калция. 11 Второ, дефицитът на 25 (OH) D е свързан с намаляване на периферното инсулиново действие, било чрез намалена експресия на инсулиновия рецептор или нарушена сигнализация на инсулиновия рецептор надолу по веригата. Трето, витамин D е известен със своите имуномодулиращи функции. 12 Имайки предвид вредните ефекти на системното възпаление върху инсулиновата резистентност при затлъстяване, 13 беше предложено, че дефицитът на 25 (OH) D влошава инсулиновата резистентност при затлъстяване чрез подобрено системно възпаление. 11, 14

Тук се фокусираме върху последната хипотеза. В проучване на напречно сечение на 64 деца със затлъстяване и 32 деца със здрава възраст и контрол на пола, ние анализирахме нива на циркулация на 25 (OH) D и 32 системни медиатори на възпаление, заедно с мерки за чувствителност към инсулин. Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което извършва пълен профил на възпалителни медиатори във връзка със състоянието на 25 (OH) D, показващо, че дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване е придружен от намалена чувствителност към инсулин и подобрено системно възпаление.

Предмети и методи

Субекти

Детското затлъстяване се определя като ИТМ> 2,5 sd от средния ИТМ за възрастта и пола (BMI-sd), съгласно международното определение за детското затлъстяване като ИТМ от> 30 kg m –2, прогнозирано на 18-годишна възраст. 13, 15, 16 В проучване с напречно сечение 64 деца със затлъстяване и 32 здрави контроли на възраст и пол с ИТМ-sd –1 (–15 ng ml –1), 25 (OH) D недостатъчност е определено като ниво от 25 (OH) D между 37,5 и 50 nmol l –1 (15–20 ng ml –1) и ниво от 25 (OH) D 50 nmol l –1 е класифицирано като достатъчно, според предишни проучвания и международни насоки . 3, 7, 8, 9, 10, 17 Един пациент с дефицит на 25 (OH) D и един пациент с достатъчно затлъстяване съобщават за употребата на орални инсулинови сенсибилизиращи лекарства (метформин). Нито едно от децата не е съобщило за употребата на добавки от 25 (OH) D. Писмено информирано съгласие е получено от всички деца и техните родители. Изследването е одобрено от институционалния съвет за медицински преглед на етиката (METC 09/217K).

Клинични параметри

За измерване на биоелектричен импеданс (процент от общата телесна мазнина) е използван анализатор за биоимпеданс с ръчно стъпало, съгласно инструкциите на производителя (Анализатор Модел BIA 101; Akern Srl, Флоренция, Италия). Тонът на кожата беше класифициран като светъл, среден и тъмен. 18 Обиколката на талията sd за възраст и пол е изчислена с помощта на LMS метода на Cole и данни от холандското национално проучване за растеж. 16, 19

Кръвни проби

Взети са кръвни проби в епруветки с натриев хепарин на гладно за една нощ. Измерват се 25 (OH) D нива с анализ на Elecsys Vitamin D Total, измервайки 25 (OH) D2 и 25 (OH) D3 (Roche Diagnostics, Mannheim, Германия). 20 нива на субкарбоксилиран и карбоксилиран остеокалцин бяха определени с помощта на ELISA комплекти (Takara MK111 и MK118, Takara Bio USA, Madison, WI, USA). Общите нива на остеокалцин представляват сумата от карбоксилиран и субкарбоксилиран остеокалцин. Рутинните лабораторни тестове включват глюкоза на гладно, инсулин на гладно, триглицериди, липопротеинов холестерол с висока и ниска плътност (HDL и LDL) и нива на високочувствителен С-реактивен протеин (hsCRP). Количествената проверка на индекса на инсулинова чувствителност (QUICKI) и оценката на хомеостазния модел на инсулинова резистентност (HOMA-IR) бяха изчислени, както е описано по-горе. 21 Циркулиращите възпалителни медиатори са измерени в плазмата с помощта на наскоро разработен и валидиран мултиплекс имуноанализ. 22.

Статистически анализ

В цялата статия 25 деца със затлъстяване с дефицит на D (OH) (n = 36) са сравнени с (in) достатъчно деца със затлъстяване (n = 28), за да се изследва ефектът от много ниски нива на 25 (OH) D върху деца със затлъстяване. След това (в) достатъчно затлъстели деца се сравняват с (в) достатъчно здрави контроли (n = 27), за да се проучи ефектът от затлъстяването. Обърнете внимание, че петте деца с дефицит и здрав контрол са изключени от по-нататъшни анализи, тъй като тази група се счита за твърде малка, за да се сравнява с децата със затлъстяване (Фигура 1).

Изображение в пълен размер

Тъй като повечето клинични параметри и възпалителни медиатори показват непараметрично разпределение, за оценка на разликите между групите са използвани U тестове на Mann-Whitney или точен тест на Fisher, ако е приложимо. Корекцията на честотата на фалшивото откриване на Бенджамини и Хохберг е използвана за коригиране на P-стойностите за множество тестове. 13 Беше извършен многократен анализ на линейна регресия, за да се изследва връзката между QUICKI и 25 (OH) D статус, коригирайки BMI-sd, възраст, пол, тонус на кожата и субкарбоксилиран остеокалцин. По подобен начин се оценява връзката между медиатори на възпалението и 25 (OH) D статус, коригирайки BMI-sd, възраст и пол.

Статистическите анализи бяха извършени със SPSS 15.0 за Windows (SPSS, Чикаго, IL, САЩ) и R, безплатна софтуерна среда за статистически изчисления и графики. Извършен е неконтролиран йерархичен групов анализ на профили на възпалителни медиатори, както е описано наскоро, 13 с помощта на пакета Pvclust. 24

Резултати

Дефицитът на 25 (OH) D е свързан с намалена инсулинова чувствителност

Дефицитът на 25 (OH) D показва разпространение от 56% при затлъстели деца, в сравнение с 16% при здрави деца (Таблица 1, Фигура 1а). Статусът на 25 (OH) D при затлъстели деца изглеждаше релевантен, тъй като дефицит на затлъстели деца (т.е. 25 (OH) D дефицит, n = 36) показва по-ниска инсулинова чувствителност от (при) достатъчно затлъстели деца (т.е. 25 (OH) D (in) достатъчен, n = 28), измерено чрез по-ниски QUICKI и по-високи HOMA-IR (Таблица 1, Фигура 1b), които са заместващи маркери за чувствителност към инсулин. 21 Разликите в инсулиновата чувствителност не могат да бъдат обяснени с клинични параметри като възраст, пол, BMI-sd, обиколка на талията sd (мярка за висцерално затлъстяване 25), процент на мазнини, липиден профил и сезон на включване, които са били сравними между дефицит и ( в) достатъчно затлъстели деца (Таблица 1, Фигура 1в).

Таблица в пълен размер

Таблица в пълен размер

За да се проучи ефектът от затлъстяването, независимо от дефицита на 25 (OH) D, бяха оценени и разликите в циркулиращите възпалителни медиатори между (в) достатъчно затлъстели и здрави деца. При (в) достатъчно затлъстели деца са наблюдавани по-високи нива на интерлевкин-18 (IL-18), чернодробен растежен фактор (HGF), лептин, епидермален растежен фактор (EGF) и рецептор 2 на тумор некрозис фактор (TNF) -R2), и по-ниски нива на плазминогенен активатор инхибитор 1 (PAI-1) (Таблица 2). След корекция за множество тестове, разликите в лептина, EGF, TNF-R2 и PAI-1 остават значителни, докато IL-18 и HGF показват тенденция (P = 0,07 и 0,05, съответно). Като цяло ефектът от дефицита на 25 (OH) D върху циркулиращите възпалителни медиатори при детското затлъстяване изглежда различен от ефекта на самото затлъстяване. Въпреки че затлъстяването е свързано с променени нива на лептин, EGF, TNF-R2, PAI-1, IL-18 и HGF, според скорошно проучване, дефицитът на 13 25 (OH) D при детското затлъстяване съвпада с нивата на по-висок катепсин S, кемерин, RBP-4 и sVCAM.

За цитокините IL-6, IL-10 и TNF-a; адипокини, адипонектин, адипсин, свързващ протеин 4 на мастни киселини (FABP-4), инхибиторен фактор на миграция на макрофаги (MIF), хемотактичен протеин-моноцити-1, (CCL2), оментин, резистин, инхибитор на тъканната металопротеиназа 1 (TIMP-1) и тромбопоетин; и други възпалителни медиатори хемокин (CXC мотив) лиганд-8 (CXCL8), новоидентифициран извънклетъчен RAGE свързващ протеин (EN-RAGE), IFN-гама-индуциран протеин 10, (CXCL10), макрофаги колония стимулиращ фактор (M -CSF), макрофаги възпалителен протеин 1α, (CCL3), макрофаги възпалителен протеин 1β, (CCL4), разтворим CD14, разтворима междуклетъчна адхезионна молекула (sICAM), TNF рецептор 1 (TNF-R1) и ендотелен растежен фактор съдов (VEGF), без разлики между 25 (OH) D-дефицитни и (в) достатъчно затлъстели пациенти или между (в) достатъчно затлъстели и здрави деца (допълнителна таблица 2).

Множествен линеен регресионен анализ при всички деца поддържа 25-OH-D зависимост от катепсин S, хемерин и sVCAM: катепсин S и sVCAM зависи от 25 (OH) D статус, дори когато се коригира за BMI-sd, възраст и пол, докато нивата на химерин показват тенденция към зависимост към 25 (OH) D (P = 0,08; Таблица 2). Нивата на RBP-4 не зависят от състоянието на 25 (OH) D след корекция за гореспоменатите възможни смутители (P = 0,160). В заключение, дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване е свързан с подобрени нива на циркулиращи възпалителни медиатори, по-специално катепсин S, кемерин и sVCAM.

Клъстерът от възпалителни медиатори отличава 25 деца със затлъстяване с (OH) D дефицит

Като алтернативен подход за изследване на връзката между дефицит на 25 (OH) D и възпаление, профилите на възпалителния медиатор при затлъстели деца са били подложени на йерархичен групов анализ. Интересното е, че катепсин S и sVCAM, медиаторите на възпалението, най-силно свързани с дефицит на 25 (OH) D (вж. По-горе), показват 65% вероятност за припадъци, което е показателно за стабилно групиране (Фигура 2а). 13 Те съставят възпалителна медиаторна група заедно с TIMP-1, лептин, кемерин, резистин, sICAM и PAI-1, които отличават две групи деца със затлъстяване (Фигура 2b). Група I представляваше смесена група, която включваше дефицитни и (недостатъчни) деца. Втора група съдържа предимно дефицитни деца със затлъстяване (P = 0,008). Колективно, клъстерният анализ на възпалителните медиатори подчертава връзката между дефицита на 25 (OH) D и възпалението. При затлъстели деца, експресиращи възпалителни медиаторни групи с високи нива на катепсин S, sVCAM и кемерин, дефицитът на 25 (OH) D е свръхпредставен.

Изображение в пълен размер

Дискусия