EV CHIL OBSTET GINECOL 2003; 68 (1): 28-31

СИНДРОМ НА ХИРИПЛАЗИЯ НА БЪЛГАРСКАТА СРЕДА
НЕКЛАСИЧНИ ВРОДЕНИ И БРЕМЕННОСТИ *

Д-р. Sergio Cheviakoff Z. 1, Ronald Youlton 2

1 Катедра по акушерство, гинекология. 2 Генетична услуга. J.J. Агире, Чилийски университет

Представен е клиничен случай на некласична вродена надбъбречна хиперплазия, която, лекувана с кортикостероиди и гонадотропини, е постигнала успешна бременност.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Некласична вродена надбъбречна хиперплазия и бременност

Представен е клиничен случай на вродена надбъбречна хиперплазия, постигната е успешна бременност с кортикостероиди и гонадотропни.

КЛЮЧОВИ ДУМИ: Некласическа надбъбречна хиперплазия и бременност

ВЪВЕДЕНИЕ

Синдромът на вродена надбъбречна хиперплазия (HSRC) е резултат от различни ензимни дефекти, които предотвратяват или възпрепятстват синтеза на кортизол. Хипоталамусът и хипофизната жлеза реагират на ниски нива на кортизол чрез увеличаване на секрецията на CRH и ACTH, съответно. Тази стимулация предизвиква хиперплазия на надбъбречната кора, което увеличава синтеза на предшественици стероиди, които водят до производството на андрогени. Най-честите ензимни ефекти са дефицити на 21-хидроксилаза (P450 c21), на 11B хидроксилаза (P450 C11) и на 3 бета хидроксистероид дехидрогеназа.

Най-честият ензимен дефицит (> 95% от случаите) е 21 хидроксилаза. Това се проявява по различни начини според съществуването на остатъчна ензимна активност. Клинично се разграничават класически и некласически форми. Първите причиняват вирилизация в различна степен на външните полови органи при женските плодове. При около 70% от класическите форми производството на алдостерон е нарушено, така че ранните пациенти от двата пола проявяват симптоми на дехидратация със загуба на натрий и задържане на калий. Останалите 30% са несолни прахосници; тази клинична форма е известна като проста вирилизация.

Некласическите форми могат да бъдат симптоматични или несимптоматични. Последните се характеризират с проява на биохимичния дефект без клинични признаци. Симптоматичните форми представляват фенотипичен спектър, който може да се прояви в детска възраст с ускорен растеж и преждевременно пубархе. При мъжете това може да доведе до преждевременен псевдопубертет, а при жените до прогресивно вирилизиращо състояние. По-често проявите се отслабват и се откриват при жени, които проявяват симптоми на хиперандрогения през юношеството или просто хирзутизъм, менструални нарушения и безплодие (6). По-долу е случаят с жена с тази последна форма на HSRC, която се е консултирала за безплодие

Клиничен случай

29-годишен пациент, консултирал се за първично безплодие с 12-годишна еволюция. Менархе на 13-годишна възраст с менструации с продължителност 3-4 дни и цикли между 30 и 150 дни. Нормален полов акт 3 до 4 пъти седмично. История на бронхиална астма в детска възраст и на две сестри с придобити неврологични увреждания с неуточнена причина. Физическият преглед разкрива височина от 1,58 см; 65 1/2 кг тегло (ИТМ = 26,2) PA 110/70. Лице със себорейна кожа и лек хирзутизъм. Нормално развитие на гърдите с периареоларни косми. Корем с дебела мастна подложка и ромбовидно разпределение на косата до пъпа.

Гинекологичен преглед: нормална вулва с увеличена коса, простираща се до основите на двете бедра, нормален клитор, нормална вагина, здрава шийка на матката; тяло в нормална авертирана флексия Приложение: 1 Приложения: Палпирано е лявото приложение с диаметър + 3 cm.

Приемна диагноза:
1. Първична плодовитост.
2. Хронична ановулация.
3. Синдром на поликистозните яйчници.

Резултати от изпит:

- Ултразвук на таза: и двата яйчника изглеждат мултицистични и уголемени. Десен яйчник 49 cc и ляв яйчник 58 cc обем. В десния яйчник има + 15 фоликула, а в левия яйчник + 8 фоликула между 7 и 8 mm в диаметър.

Анализ на сперма: (критерии на СЗО).

вроден
 Фигура 1. 21-хидроксилазният ензимен дефект причинява намалена секреция на алдостерон и кортизол и повишена секреция на андрогени.

Обем 6,1 ml концентрация 128 000 000 сперматозоиди на ml.
Прогресивна подвижност на сперматозоидите 74%. Нормални форми 31%.
Цитология на маточната шийка (Pap): Нормална.
FSH 5.0 IU/lt.
PRL 508 mIU/lt, (нормално: 70-600 mIU/lt).
Общ тестостерон 79 ng/dl (норма: 20-70 ng/dl).
SHBG: 33 nmol/lt (нормално: 18-114 nmol/lt).
DHEA-S 248 ng/dl (норма: 35-430 ng/dl).
17 хидроксипрогестерон изходно ниво: 4,0 ng/ml (нормална фоликуларна фаза 0,2-2,6 ng/ml, лутеална фаза 0,3-4 ng/ml), 17 хидроксипрогестерон, след ACTH 32 ng/m (норма

Поради повишените базални и посттестимулни 17-хидроксипрогестеронови стойности с ACTH, диагнозата вродена надбъбречна хиперплазия беше повдигната по некласически начин и бетаметазон 0,6 mg дневно бе показан непрекъснато.

След 50 дни от започване на терапията с бетаметазон се практикува стимулация на овулацията с HMG (Humegon), 75 IU интрамускулно на всеки 12 часа, от ден 3 на цикъл, индуциран с медроксипрогестерон ацетат. След получаване на 1200 IU HMG и при наличието на 2 фоликула с диаметър 18 mm и още 3 по-големи от 12 mm, HCG 5000 IU беше показан интрамускулно. Тридесет и шест часа по-късно се извършва вътрематочна инсеминация с 12 500 000 сперматозоиди, отделени и обучени по техниката на завихряне.

A тест HCG в урината беше положителен 15 дни след осеменяването. На 8 седмица е потвърдено съществуването на двойна вътрематочна бременност с двойни близнаци. На 13 седмици тя представи оскъдна метрорагия. Ултразвукът не показва признаци, предполагащи отлепване на плацентата. На 17 седмици тя представи метрорагия в средно количество, последвана от маточни контракции, овуларна руптура и спонтанен аборт, за които е извършен кюретаж на матката.

След аборта й продължи лечението с бетаметазон 0,6 mg дневно. Тя остава в аменорея, която отслабва след прилагането на орален медроксипрогестерон ацетат. По време на 2 цикъла беше направена опит за индукция на овулация с кломифен 100 mg и 150 mg на 5-9-ия ден от цикъла, без да се постигне стимулиране на овулацията или индукция на менструация. В края на декември 2001 г., след индуцирана менструация, HMG 50 IU дневно е показан от 3-ия ден на цикъла. Дозата се поддържа 7 дни, повишавайки се до 75 IU/ден поради липсата на фоликуларен растеж. С тези дози се постига растеж на фоликул. Когато достигне 18 mm в диаметър (20 дни след започване на стимулация), интрамускулно се показва 5000 IU урина HCG в урината и тридесет и осем часа по-късно се извършва вътрематочна инсеминация с 9 милиона сперматозоиди, разделени от плуване. A тест урината е била положителна за бременност 14 дни след осеменяването. На 7 седмици имаше ултразвукова проверка на бременността с един жив ембрион. На 22 октомври 2002 г. е извършено цезарово сечение за продължителна бременност. Получаване на нормално новородено от 3350 g.

HSRC е едно от най-често срещаните наследствени заболявания в човешкия вид и се предава като автозомно-рецесивен характер, засягащ и двата пола еднакво. Класическите форми имат приблизителна честота 1 на 10 000, докато некласическите форми имат 1 на 100 (Нюйоркските испанци 1 на 40 и евреите от Ашкенази 1 на 27) (2, 5). Ензимът 21-хидроксилаза принадлежи към семейството на цитохром P450, което в този случай се нарича цитохром P450 c21. Генът, който го кодира, е върху късото рамо на хромозома 6 (6p21,3), в средата на основния комплекс за хистосъвместимост (HLA), между HLD B и HLA DR и се нарича CYP21. Този ген се дублира в тандем заедно с четвъртия компонент на комплемента. C4A-CYP21A-C4B-CYP21B. CYP21A има 98% хомология с CYP21B, но е претърпял няколко вредни мутации, които възпрепятстват неговата експресия (псевдо ген), така че само CYP21B е активен (4).

Повече от 50 мутации са описани в CYP21B, повечето от които (70%) са точкови мутации, идентични с тези в CYP21A, което предполага, че те съответстват на микроконверсии. 10% съответстват на макроконверсии, докато останалите 15% се състоят от изтривания. Предвид разнообразието от мутации, повечето от засегнатите не са хомозиготни, а съединени хетерозиготни (4).

Клиничната експресия на дефекта зависи от остатъчната ензимна активност на протеина. В случай на съставни хетерозиготи, степента на ензимен дефицит се определя от остатъчната ензимна активност на най-малко засегнатия алел (5).

Некласическият HSRC е клинично подобен на синдрома на поликистозните яйчници и диференциалната му диагноза се прави само чрез измерване на 17-хидроксипрогестерон в първите дни на спонтанен или индуциран менструален цикъл. Стойности от 2 ng/ml или по-малко изключват състоянието. Между 2 и 5 ng/ml трябва да се направи тест за стимулиране на ACTH, за който се инжектира интравенозно болус на ACTH в дози от 0,1 mg, 0,25 mg до 1,0 mg, без разлика в отговора на надбъбречната жлеза, когато се използва някоя от тези дози . Стойностите на 17 хидроксихидрогестерон по-малко от 10 ng/ml 30 до 60 минути след тестване изключват картината (6). Честотата на синдрома е ниска и не надвишава 1 до 2% от хиперандрогенизма при кавказки жени.

Кортикостероидната терапия с ниски дози, в този случай бетаметазон 0,6 mg дневно, коригира дефицита на кортизол и намалява секрецията на ACTH и следователно надбъбречните андрогени. Въпреки факта, че е възможно да се открият ниски 17-хидроксипрогестерон и андростендион, дългосрочното повишаване на тези андрогени води до промяна на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници, което пречи на прилагането само на кортикостероиди да може да възстанови овулацията и редовни менструални цикли. Следователно е необходимо да се прибегне до индуциране на овулация с класическите методи (8). При този пациент 2 цикъла на индукция на кломифен от ден 5 до 9 не успяха да постигнат целта си. Индукцията с HMG (Humegón ®) 150 IU в продължение на 8 дни причинява многократна овулация и развитие на двойна бременност с близнаци. За съжаление бременността завърши със спонтанен аборт на 17 седмици, без да може да се определи причината.

Три месеца след аборта и след продължаване на терапията с бетаметазон, тя беше стимулирана отново с гонадотропини, този път с ниски дози чист FSH (Humegón® 50 IU), които се повишиха до 75 U: след 7 дни без фоликуларен отговор. Тази последна процедура, въпреки удължаването на периода на фоликуларен растеж и което понякога означава по-голяма консумация на гонодотропини, има голямото предимство, че обикновено води до растежа на един фоликул и че намалява риска от многоплодна бременност (8).

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Levine LS: Вродена надбъбречна хиперплазия. Pediatr Rev 2000; 21 (5): 1-19. [Връзки]

2. McKusick VA: Менделско наследство при човека. 10-то изд. Балтимор: Университетска преса „Джон Хопкинс“ 1189-95. [Връзки]

3. Speiser PW: Вродена надбъбречна хиперплазия. Endocr Metabol Clin 2001; 30 (1): 1-21. [Връзки]

4. Miller W: Молекулярна биология на синтеза на стероидни хормони. Endocrinol Rev 1988; 9: 295-318. [Връзки]

5. Azziz R et al: Некласична надбъбречна хиперплазия: съвременни понятия. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 78: 8100-815. [Връзки]

6. Speroff et al: Некласична надбъбречна хиперплазия. В: Клинична гинекологична ендокринология и безплодие. 6-то изд. Балтимор, САЩ: Lippincot, Williams and Wilkins 1999; 535-40. [Връзки]

7. Speroff et al: Congenita надбъбречна хиперплазия (адреногенитален синдром). В: Clin Gynecol Endocrinol Infertil 349-56. [Връзки]

8. Speroff et al: Индукция на овулация. Clin Gynecol Endocrinol Infertil 1097-1132. [Връзки]

Д-р. Д. Гусман: Попитайте за възможността за генетична корекция на това заболяване.

Д-р. Цветя: Попитайте за това дали е необходимо и двамата родители да бъдат носители на мутацията, за да се изрази тя клинично и за стойността на генетичното изследване.

Д-р. Перука: Отнася се до цената на лечението вътреутробно с майчин дексаметазон.

Дра. Руиз: Коментирайте лечението вътреутробно на тази патология.

Д-р. Cheviakoff: Всъщност в нашата среда може да се извърши генетична диагностика, но различен сценарий е възможността за генна терапия.

Диагнозата се прави чрез измерване на базален и пост-ACTH 17-OH прогестерон и също така проверка на инсулиновата резистентност.

Д-р. E. Muñoz: Добавете мнението си за редовните резултати от терапията вътреутробно и предизвикателствата пред нас.

* Доклад, прочетен в сесията на 1 април 2003 г. на Чилийското дружество по акушерство и гинекология.

Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons

Роман Диас # 205, ап. 205, Провиденсия

Тел .: (56-2) 22350133

Факс: (56-2) 22351294


[email protected]