неврален

  • Субекти
  • Ключови сайтове на ЦНС в контрола на метаболизма на глюкозата
  • Дъговидното ядро ​​на хипоталамуса.
  • Вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса.
  • Преоптичната област и страничната хипоталамусна област.
  • Дейност на кафявите мазнини и хората
  • Хормонална сигнализация към мозъка и ефекти върху метаболизма на глюкозата.
  • Централното действие на инсулина контролира HGP
  • За мишки и мъже: IR сигнализация в човешкия мозък
  • Централно сигнализиране за лептин и системен метаболизъм на глюкозата.
  • Централен контрол на функцията на панкреатичните островчета
  • Затлъстяването нарушава контрола на ЦНС върху периферния метаболизъм на глюкозата
  • Бъдещи посоки
  • Допълнителна информация
  • Коментари

Субекти

Централната нервна система (ЦНС) има важна роля в регулирането на периферната чувствителност към инсулин и хомеостазата на глюкозата. Изследванията в тази динамично развиваща се област са напреднали бързо благодарение на техники, които позволяват целенасочена трансгенеза и картографиране на невроциркулите, които са дефинирали първичните реагиращи неврони, свързаните с тях молекулярни механизми, както и включените невроциркули и процеси надолу по веригата. Тук правим преглед на мозъчните области, невроните и молекулярните механизми, чрез които ЦНС контролира периферния метаболизъм на глюкозата, особено чрез регулиране на черния дроб, кафявата мастна тъкан и функцията на панкреаса, и подчертаваме потенциалните последици от тези регулаторни пътища при диабет тип 2 и затлъстяване.

Повече от една трета от възрастното население е с наднормено тегло в много страни, включително новоиндустриализираните държави, превръщайки затлъстяването в глобален проблем за човешкото здраве 1. Затлъстяването често се придружава от инсулинова резистентност (състоянието, когато клетките не реагират на инсулин) и непоносимост към глюкоза (неспособност на клетките да извеждат глюкозата от кръвния поток след натоварване с глюкоза), чието разпространение се изчислява да нараства, тъй като броят на затлъстелите хора продължава да се увеличава 2. Затлъстяването е важен рисков фактор не само за развитието на диабет тип 2 (T2D), но и за сърдечно-съдови заболявания и дори някои видове рак, като всички те в крайна сметка намаляват продължителността на живота 3, 4 .

Инсулиновата резистентност и непоносимостта към глюкоза водят до нарушена глюкозна хомеостаза, състояние, което описва невъзможността да се поддържат стабилни нива на глюкоза (евгликемия). Поддържането на евгликемия се контролира от балансираното действие на хормони, като кортизол и глюкагон, които повишават нивата на кръвната глюкоза; От друга страна, инсулинът е единственият идентифициран хормон, който е способен да отстранява глюкозата от кръвта. Инсулинът действа върху инсулиновия рецептор (IR), свързана с мембраната тирозин киназа 5, която намалява концентрациите на глюкоза в кръвта, като стимулира усвояването на глюкоза, като същевременно потиска производството на чернодробна глюкоза (HGP) (фиг. 1).

Панкреатичните островчета Langherhans, които съдържат алфа клетки и бета клетки, секретират съответно глюкагон и инсулин. Инсулинът и глюкагонът оказват антагонистични ефекти върху периферните органи, за да контролират нивата на кръвната глюкоза. Инсулинът проявява своите понижаващи глюкозата ефекти, като стимулира усвояването на глюкоза в скелетните мускули, инхибира производството на чернодробна глюкоза и намалява липолизата. За разлика от тях, глюкагонът повишава нивата на циркулиращата глюкоза чрез увеличаване на глюконеогенезата и липолизата.

Изображение в пълен размер

Ключови сайтове на ЦНС в контрола на метаболизма на глюкозата

Схематично представяне на сагитален разрез на мозъка на мишка, показващ критични мозъчни области, които контролират глюкозната хомеостаза и периферната инсулинова чувствителност, както и активността на кафяви факти. Открояват се три основни области: ядрото на крайното легло на стриа (BNST), хипоталамусът и медулата. Хипоталамусът съдържа преоптичната област, паравентрикуларното ядро ​​(PVH), страничната хипоталамусна зона (LHA), вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса (VMH, където се намират неврони, експресиращи SF-1), дорзомедиалното ядро ​​на хипоталамуса (DMH), и дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса (ARH), където се срещат AgRP/NPY и POMC невроните. В каудалната част на мозъка медулата съдържа ключови области като дорзален вагусен комплекс (DVC) и ядрото на бледото рафе (RPA). 3V, трета камера; 4V, четвърта камера; fx, fornix; VI, странична камера; Аз, средно височество.

Изображение в пълен размер

Таблица в пълен размер

Таблица в пълен размер

Дъговидното ядро ​​на хипоталамуса.

И накрая, въпреки че острото активиране на POMC невроните беше неефективно при въздействие върху метаболизма на глюкозата в тези проучвания, трябва да се отбележи, че скорошно проучване съобщава, че хемогенетичното активиране на POMC ARH невроните се увеличава значително и бързо (за минути) повишава температурата на MTD в различни степени 24, демонстрирайки, че POMC ARH невроните насърчават BAT термогенезата. Понастоящем причините, поради които POMC-положителните ARH клетки влияят на температурата на MTD без ясни ефекти върху инсулиновата чувствителност, са неизвестни и ще са необходими бъдещи проучвания, за да се отговори на естеството на това разминаване.

Вентромедиалното ядро ​​на хипоталамуса.

В друго проучване изследователите са използвали радиовълни за манипулиране на експресиращи глюкокиназа VMH неврони, проектирани да реагират на електромагнитно поле, и са показали, че активирането на VMH неврони силно повишава концентрациите на кръвна глюкоза и глюкагон в кръвта, в допълнение към повишаване на експресията на ключови чернодробни глюконеогенни гени, докато инхибирането спира тези отговори 28. Тези открития допълнително потвърждават ролята на VMH в контрола на периферния метаболизъм на глюкозата и авторите описват нова техника, наречена магнитогенетика, за въздействие върху невронната активност чрез генетично кодиран синтезен протеин между феритиновия протеин, свързващ се с желязото и чувствителен към топлина йонен канал протеин. Въпреки че документът описва начин за дистанционно манипулиране на електрическата активност на невроните при мишки с много ясен резултат 28 и докато поредица от скорошни статии отчитат успешното използване на магнитогенетиката, начинът, по който функциониращият механизъм работи биофизически, е неясен и има станете тема на дебат 29 .

За да се гарантира, че интензивността на полето е достатъчна да повлияе на невронната активност, като същевременно позволява да се оцени въздействието му върху метаболизма на глюкозата in vivo, мишките трябва да бъдат обезболени в тези проучвания 28. Въпреки че констатациите, получени чрез манипулиране на VMH неврони, са както се очаква, не беше възможно да се провери дали точно същият резултат при будни мишки с границите на метода, тъй като наркозата може да има присъщи ефекти върху невроналната активност и глюкозната хомеостаза. Следователно са необходими усъвършенствания на оборудването, необходимо за електромагнетиката, за широкомащабна употреба и за подготовка на бъдещите вълнуващи открития. Освен това, бъдещите изследвания се насърчават да определят точния механизъм на магнитогенетиката.

Въпреки че последните изследвания предоставят богата информация, функционалната организация на неврологията, която влияе на контрарегулаторните механизми на гликемичния контрол, все още не е по-добре разбрана и се очаква електромагнетизмът да даде повече отговори за невроендокринните компоненти и архитектура, отколкото допринася. Докато aBNST се очертава като ключов интегративен гликорегулаторен възел, подробности за тази система все още не са уточнени. По-конкретно, която невронна мрежа надолу по веригата след aBNST, свързвайки я, използва BAT глюкоза, инсулинова чувствителност и контрарегулаторни отговори, както и точния клетъчен фенотип на решаващите aBNST неврони са въпроси, които явно изискват допълнително проучване.

Преоптичната област и страничната хипоталамусна област.

Разположена по средната линия на предния хипоталамус, преоптичната област (PoA) е разположена доста под предната комисура (където нервните снопчета преминават между двете полукълба на мозъка) и над оптичния хиазъм (където влакната на зрителния нерв от ретините се пресичат между двете полукълба) (фиг. 2). PoA регулира производството на топлина от НДНТ, процес, който зависи от метаболизма на значителни количества глюкоза и триглицериди 30, 31, 32. Въпреки това, терморегулаторната функция на този мозъчен регион е проучена главно в контекста на треска, която се задвижва от простагландиновата сигнализация в средния преоптичен субнуклеус 33 и активира термогенезата на кафявата мазнина чрез нервна пътека, включително ростралния бледо рафи (Фиг. 2 ) .

Хирургически или електрически манипулации на LHA неврони преди повече от 50 години показват, че контролират приема на храна. Сега знаем, че част от този ефект се обяснява с инхибиторна синаптична инервация на BNST към глутаматергичните LHA неврони, което причинява ненаситно хранене при мишки, които вече са заситени, когато се манипулират оптогенетично 34. При животни, лишени от храна, инхибирането на това навлизане в LHA, напротив, потиска храненето 34. Освен това, прогнозите на невроните на AgRP към LHA влошават системната чувствителност към инсулин, когато се активират. Понастоящем е неизвестно дали промените в инсулиновата чувствителност, индуцирани от AgRP ARH → LHA веригата, включват и LHA възбуждащи неврони.

Дейност на кафявите мазнини и хората

При хората количеството на НДНТ е в обратна корелация с ИТМ, НДНТ е силно чувствителна към излагане на студ и диета, адаптивна реакция, която е намалена при лица със затлъстяване и наднормено тегло и инсулин 36, 37, 38, 39, 40. Има доказателства, че MTD е по-малко активен при диабетици 41 и че активирането на MTD подобрява холеостазата на глюкозата в цялото тяло и чувствителността към инсулин 42. Подобни наблюдения насърчиха схващането, че силните изпълнителни механизми на активността на НДНТ могат да се използват за лечение на затлъстяване и диабет.

Хормонална сигнализация към мозъка и ефекти върху метаболизма на глюкозата.

Централната нервна система съдържа рецептори с висока плътност за хормона лептин, получен от бяла мастна тъкан (WAT), както и рецептори за панкреатичния хормон инсулин. Лептинът и инсулинът действат върху специфични мозъчни области, които от своя страна ще модулират използването и производството на глюкоза в периферната тъкан чрез автономната нервна система. По-специално, блуждаещият нерв свързва действието на инсулина в мозъка и черния дроб при контрола на чернодробната глюконеогенеза. На ниво панкреас автономната нервна система участва в секрецията на панкреатичния хормон. Кафявата мастна тъкан (BAT) получава симпатикова инервация, която директно контролира усвояването на глюкоза от BAT. NA, норадреналин.

Изображение в пълен размер

Централното действие на инсулина контролира HGP

Хронично повишеният HGP допринася значително за хипергликемия, свързана с T2D (справка 51). Следователно разбирането как черният дроб не реагира на инсулин и еферентните сигнали, произхождащи от ЦНС при регулирането на този процес, е от голямо значение.

В допълнение, хипоталамусното действие на инсулина намалява разграждането на липидите (липолиза) и насърчава синтеза на мастни киселини и триглицериди (липогенеза) в адипоцитите чрез намаляване на симпатиковия тонус до бяла мастна тъкан 55. По този начин, в допълнение към директния ефект на инсулина върху адипоцитите и инсулиновото действие в ARH за инхибиране на HGP, потискането на липолизата в резултат на инсулиновата сигнализация в мозъка може да представлява допълнителен механизъм за централен контрол на метаболизма на глюкозата, тъй като инхибирането на липолизата ограничава доставка на глицерол и неестерифицирани мастни киселини от бяла мазнина, които служат като субстрати за HGP.

Експериментите, насочени към очертаване на механизмите, чрез които глюкагонът инхибира HGP, са необходими за допълнително изясняване на действието на глюкагона в мозъка и биха могли да проправят пътя към новите стратегии за лечение. Мономерен пептиден конюгат между глюкагон, GLP-1 и GIP (глюкозозависим инсулинотропен полипептид), който действа като агонист на всеки рецептор, значително подобрява метаболитния и гликемичния контрол при затлъстели и диабетни гризачи 64. Съдейки по въздействието му върху физиологията на цялото животно (увеличен разход на енергия, намален прием на калории и по-добър гликемичен контрол), разумно е да се вярва, че тройният агонист упражнява някои от ключовите си функции, действайки върху мозъка. Дали метаболитният резултат от такова лечение с триагонист се дължи на сигналните ефекти в ЦНС и дали активирането на сигнализирането на глюкагон в хипоталамуса от полиагониста противодейства на периферните ефекти на глюкагона върху HGP са въпроси, които заслужават допълнителни проучвания.

И накрая, важно ли е да се проучи дали данните при гризачите за централното действие на глюкагона, с цел ограничаване на собствените му ефекти върху черния дроб, са и за хората.

За мишки и мъже: IR сигнализация в човешкия мозък

Централно сигнализиране за лептин и системен метаболизъм на глюкозата.

Централен контрол на функцията на панкреатичните островчета

Затлъстяването нарушава контрола на ЦНС върху периферния метаболизъм на глюкозата

Бъдещи посоки

Допълнителна информация

Как да цитирам тази статия: Ruud, J. et al. Неврален контрол на периферната чувствителност към инсулин и метаболизма на глюкозата. Nat. Commun. 8, 15259 doi: 10.1038/ncomms15259 (2017).

Бележка на редактора: Springer Nature остава неутрален по отношение на юрисдикционни претенции за публикувани карти и институционални принадлежности.

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки. Ако откриете нещо злоупотребяващо или което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, маркирайте го като неподходящо.