Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

невробиолог

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Индексирано в:

Следвай ни в:

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Кофеинът и теофилинът са производни на метилксантин, които в умерени количества се намират в напитки като кафе, чай, мате или шоколад. Въпреки че ефектите им не са толкова силни, колкото тези на кокаина или амфетамина, те са стимуланти на централната нервна система (ЦНС). В умерени дози те подобряват умственото и физическото представяне и намаляват умората и съня. Високите дози могат да причинят тревожност и дисфория, както и нарушения на съня. Дори при ниски дози кофеинът може да действа като дискриминиращ стимул. Физиологично, кофеинът повишава кръвното налягане, дихателната честота и отделянето на урина.

Той произвежда лека физическа зависимост, а също и синдром на отнемане. В ЦНС кофеинът е неспецифичен блокер на аденозиновите А1 и А2а рецептори.

Ксантините кофеин, теофилин и теобромин са най-широко използваните психостимуланти по света. Например в Испания се изчислява, че приблизително 80% от възрастното население пие кафе или чай ежедневно. Други съединения като шоколад и безалкохолни напитки като кока-кола и нестея (с по-ниско съдържание на ксантин) също се консумират широко от по-младото население. Ксантините, под една или друга форма, се използват от древни времена, откъдето произлизат и техните имена: теофилин (божествен лист) и теобромин (храна на боговете). Най-големият източник на кофеин се получава от семената на растението Coffea arabica, докато чаените листа от растението Thea sinensis съдържат кофеин и теофилин. Какаовите зърна Theobroma cacao, освен че съдържат теобромин, съдържат и кофеин, макар и в по-ниски количества от семената на растението кафе (таблица 1).

Няколко статистически данни показват, че дневната консумация на кафе от възрастното население е приблизително 300 mg средно и на човек. Приемът му обаче може значително да се увеличи при натрапчивите потребители. Дори децата могат да приемат значителни количества кофеин, главно чрез консумация на газирани напитки с кофеин и консумация на шоколад 1 .

Структурно ксантините са пуринергични производни, образувани от кондензирани хетероцикли на пиримидин и имидазол, пораждащи метилксантини, кофеин (1,3,7-триметилксантин), теофилин (1,3-диметилксантин) и теобромин (3,7-диметилксантин) (Фиг. 1). Солите, които изграждат тези съединения, са лесно разтворими.

Фигура 1. Химична формула на метилксантини.

Фармакологично действие на ксантините

Кофеинът се абсорбира почти напълно от чревния тракт бързо, приблизително 45 минути след поглъщане. Полуживотът на кофеина е между 2,5 и 4,5 часа, така че многократното поглъщане през целия ден постепенно увеличава плазмените нива на кофеин, като по този начин увеличава ефектите, които той произвежда 2 .

Ефекти от хроничната употреба на кофеин

Повторното лечение с кофеин може да доведе до толерантност или сенсибилизация, в зависимост от графика на приложение. По този начин, продължаването на лечението с кофеин в питейната вода на плъховете води до толерантност към двигателните ефекти на кофеина 3 и двигателната сенсибилизация с периодични дози, през устата или интраперитонеално 4. При хората се наблюдава толерантност към сърдечно-съдови ефекти, въпреки че в повечето случаи този толеранс не е пълен 5. Не е ясно обаче, че тази толерантност се упражнява и върху психологически и поведенчески ефекти. Изглежда ясно, че кофеинът причинява по-малко безсъние при хронични потребители, отколкото при случайни потребители.

Злоупотреба с кофеин

Въпреки че злоупотребата с кофеин не е свързана с натрапчивите модели на употреба, характерни за употребата на други психостимуланти, пациентите, които продължават да продължават да консумират кофеин, въпреки индивидуалните специфични медицински противопоказания, се наблюдават с известна честота. Хроничната консумация на кофеин може да доведе до поглъщане на големи количества, предизвикващи нервност, безсъние, безпокойство и също така физиологични нарушения като тахикардия. Тези клинични прояви са подобни на тези, наблюдавани при тревожни разстройства. При високи дози, повече от 1 g кофеин на ден, се наблюдават по-големи психотични ефекти. По отношение на неблагоприятните ефекти от злоупотребата с кофеин, някои изследователи са наблюдавали известен риск от коронарна болест на сърцето и при бременни жени от бебета с ниско тегло при раждане.

Кофеинова зависимост

Съществуването на синдром на отнемане на кофеин днес е неопровержимо. Има психологически и физически симптоми не само след спиране на консумацията, но и след намаляване на консумацията на кофеин. Най-ясните симптоми на отнемане са главоболие, сънливост, умора, намалено внимание и концентрация, затруднения в координацията и в някои случаи леко безпокойство или депресия. Желанието за кофеин също е описано. Важно е да се отбележи, че синдромът на отнемане на кофеин може да бъде достатъчно тежък, за да причини професионални и социални разстройства при тежки потребители или хора, зависими от кофеина. Въпреки че синдромът на отнемане е описан при потребители с високи дози кофеин (> 600 mg/ден), той се среща и при лица, които консумират по-малко от 100 mg на ден, което е еквивалентно на чаша кафе или две или две три кутии сода с кофеин. Симптоматичните прояви се появяват в първия ден на отнемане на кофеина и могат да продължат още няколко дни. Изглежда, че освобождаването от изтегляне е един от основните фактори при хроничната консумация на кафе; особено в първото кафе сутрин.

Механизми на действие на кофеина и теофилина

Кофеинът и теофилинът дължат своето фармакологично действие на блокадата на аденозин 6 рецепторите и тяхната сила на действие е пропорционална на афинитета, който всеки един от тях има към аденозиновите рецептори. Аденозинът е повсеместен пуринов нуклеозид, който се образува от аденозин трифосфат (АТФ) в извънклетъчната течност чрез действието на различни плазмени ектоензими, които дефосфорилират АТФ към аденозин монофосфат (АМФ) и аденозин. Аденозинът може също да се синтезира вътреклетъчно от плазмения ензим 5 'нуклеотидаза. Образуването и освобождаването му се активира от метаболитен стрес и липса на кислород. Аденозинът е общ инхибитор на нервната система, който предизвиква седация, релаксация и анксиолиза в ЦНС и коронарна вазодилатация, отпускане на стомашно-чревния гладък мускул и инхибиране на тромбоцитната агрегация в периферната нервна система (ПНС). Напоследък се наблюдава също така, че той действа като невропротектор при мозъчна исхемия и при инфаркт, който настъпва 7,8. Аденозинът не се счита за класически невротрансмитер, тъй като не се съхранява в синаптични везикули и освобождаването му не зависи от калция 9 .

Аденозинови рецептори

Към днешна дата са клонирани 4 аденозинови рецептора, А1, А2а, А2Ь и А3, с висока степен на хомология между тях и специфично местоположение на мозъка за всеки 10. Тези рецептори принадлежат към семейството на G протеин-свързани рецептори, които имат седем трансмембранни домена. Тъй като аденозинът се свързва с по-голям афинитет към А1 и А2а рецепторите, повечето от фармакологичните действия се дължат на тези рецептори, като участието на А2Ь и А3 е количествено незначително.

Рецепторите А1 и А2а оказват противоположни биохимични действия. Стимулирането на А1 рецептори намалява натрупването на цикличен AMP (cAMP) чрез свързване с Gi/Go протеини, докато A2a рецепторите го увеличават чрез свързване с Gs и G olf, чиято стимулация активира аденилат циклаза, увеличавайки натрупването на cAMP в клетъчната цитоплазма Фиг. 2).

Фигура 2. Регулиране на ензима аденилил циклаза от аденозиновите рецептори. А2а рецепторите са Gs-свързани и стимулират аденилил циклазата, производството на цикличен аденозин монофосфат (сАМР) и протеин киназа А. Рецепторите на А1 са Gi-сдвоени и инхибират зависимия от сАМР сигнален път.

Разпределение на А1 рецепторите

Моделът на мозъчно разпределение на тези два рецептора, А1 и А2а, е доста различен, както се вижда от експерименти, проведени с in situ хибридизация със специфични рибопроби за всеки от рецепторите, а също и с радиоактивна лиганд-специфична свързваща авторадиография. А1 рецепторите се намират главно в хипокампуса, мозъчната кора, ядрата на таламуса и в палиатите на стриатума и глобуса. Повечето от А1 рецепторите са в пресинаптичния терминал, където медиират инхибирането, упражнявано от аденозин при освобождаването на класически невротрансмитери (глутамат, допамин и ацетилхолин и др.). Счита се, че този инхибиторен контрол на невротрансмисията, упражняван от аденозин, е механизмът, чрез който кофеинът и другите ксантини повишават вниманието, концентрацията и бдителността при умствени и физически упражнения. Като блокира А1 рецептора, кофеинът освобождава инхибиращия ефект на аденозина върху невротрансмисията 11. Всъщност, микродиализните проучвания показват, че приложението на кофеин увеличава освобождаването на ацетилхолин в префронталната кора на плъха 12, като също така увеличава кортикалната активност 13 .

Разпределение на рецептори А2а

За разлика от широкото разпространение на А1 рецептора, А2а рецепторът се намира почти изключително в гръбната и вентралната ивица и в обонятелната туберкула (фиг. 3), области, обилно инервирани от допаминергични терминали. Плътността на рецепторите в стриатума е доста висока и сравнима, от друга страна, с плътността на допаминовите рецептори. Проучванията за хибридизация in situ в сравнение с имунохистохимично оцветяване с моноклонално антитяло, специфично за рецептора А2а, показват, че този рецептор е предимно постсинаптичен и се синтезира в проекционни неврони на стриатум. Тези неврони са бодливи и средни по размер. Маркирането с антитялото се локализира в невропила, дендритите и дендритните шипове, а също така се колокализира с невропептида енкефалин в цитоплазмата на тези неврони 14 .

Фигура 3. Снимка на авторадиограма на място за хибридизация, илюстрираща анатомичното разпределение на иРНК за рецептора А2а в стриатума на плъх.

Молекулярен фенотип на неврони, експресиращи А1 и А2а рецептори

Модулация на допаминовите действия от аденозин

На Оскар Ортис, Ноелия Гранадо и Марко де Меса за ценната им помощ с текстовия процесор и с фигурите, както и за критичното им четене на ръкописа. Изследователската работа се финансира от Министерството на здравеопазването и потреблението (PI071073), Националния план за наркотиците и от здравния институт Карлос III, FIS, чрез Мрежата за пристрастяващи разстройства, RD06/0001/1011 и CIBERNED.

Авторът декларира, че няма конфликт на интереси

Р. МОРАТАЛА
Институт Кахал.
CSIC.
Авда.Д-р Арсе No37.
28002 Мадрид. Испания.
Имейл: [email protected]

Получено: 20-20-2008
Приети за публикуване: 28-28-2008