Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Следвай ни в:

антидиаб

Хипергликемията при диабет тип 2 се причинява от комбиниран дефект в инсулиновата чувствителност и секрецията на инсулин поради прогресираща дисфункция на бета-клетките на панкреаса.

Първоначалното лечение на пациенти със захарен диабет тип 2 (DM) и умерена хипергликемия трябва да се състои в модификация на начина на живот (диета и физически упражнения), която подобрява инсулиновата резистентност и на второ място секреторния капацитет на панкреаса. Това лечение обаче е неефективно при много пациенти, така че се обмислят фармакологични мерки. Днес има специална загриженост относно стойностите на глюкозата в кръвта след хранене, които досега не бяха наблюдавани толкова внимателно, поради връзката между високите стойности в два часа след хранене и макро-съдовите усложнения, свързани с диабета.

Съществуват различни видове орални антидиабетни средства според техния механизъм на действие:

1) Инхибитори на алфа-глюкозилаза ензим. Те пречат на чревната абсорбция на въглехидрати, намалявайки постпрандиалната хипергликемия, като конкурентно инхибират действието на чревните алфа-гликозилази. В тази група са акарбозата и миглитолът, като последният е една от новостите във фармакологичното лечение на диабет тип 2.

2) Инсулинови секретори. Основните са: а) сулфонилурейни продукти: 1-во поколение (хлорпропамид), 2-ро поколение (глибенкламид, глипизид, гликазид) и 3-то поколение (глимепирид), и б) глиниди: ново поколение секретиращ инсулин, което имитира физиологичната секреция на инсулин. Има два вида: репаглинид и натеглинид.

3) Инсулинови сенсибилизатори. Основните са:

а) Бигуаниди: Това са най-старите хипогликемични агенти, въпреки че много от тях са изтеглени поради риска от лактатна ацидоза, която те представят. Понастоящем предлаганият на пазара бигуанид е метформин. Той подобрява инсулиновата чувствителност, инхибира чернодробната неогликогенеза и благоприятства усвояването на глюкозата от мастната и мускулната тъкан. Леко предотвратява абсорбцията на глюкоза в червата, така че пациентите да не наддават на тегло или дори да отслабнат приблизително от 1 до 5 килограма. Не предизвиква хипогликемия и подобрява липидния профил.

б) глитазони. Те са група лекарства, открити през осемдесетте години, чиято химическа структура и механизъм на действие са различни от другите хипогликемични агенти.

Нови инхибитори на алфа-глюкозилазата: миглитол

Подобно на акарбозата, той пречи на чревната абсорбция на въглехидрати и намалява постпрандиалната хипергликемия, като конкурентно инхибира действието на чревните алфа-глюкозидази, които разграждат олигозахаридите и полизахаридите. Несградените въглехидрати се метаболизират от чревни бактерии в дебелото черво, с образуването на мастни киселини и различни газове, които обясняват честите странични ефекти на тези лекарства (подуване на корема, метеоризъм, диария и др.).

Те обаче се различават поради своята химическа структура и фармакологични характеристики: акарбозата, въведена преди няколко години на пазара, е не абсорбиращ се тетразахарид от микробен произход. Миглитолът е производно на дезоксиноджиримицин, структурно подобно на монозахариди, което се абсорбира в повече от 60%, използвайки същия чревен транспортер като глюкоза, факт, който не се проявява при акарбозата. След като се абсорбира, той не се метаболизира и бързо се елиминира чрез бъбреците. Миглитолът е по-мощен от акарбозата и е ефективен при относително ниски дози, особено при възрастни хора, което изглежда е свързано с по-малко нежелани ефекти.

Основният ефект е върху постпрандиалната хипергликемия, която намалява с около 50-60 mg/dl, което се изразява в намаляване на гликирания хемоглобин (HbA1c), който намалява с около 0,5 пункта. Изходната хипергликемия също е умерено намалена (50 mg/dl). Ефектите са по-важни, ако има умерена хипергликемия (по-малко от 200 mg/dl) и ако диетата съдържа предимно бавно абсорбиращи се въглехидрати (Таблица 1).

За разлика от сулфонилурейните, тези лекарства не причиняват повишаване на нивата на инсулин или наддаване на тегло. Тяхното преобладаващо действие върху постпрандиалната хипергликемия може да ги направи особено показани в много ранните стадии на ДМ тип 2. Сами по себе си те не произвеждат хипогликемия, свързана само със сулфонилурейни продукти или инсулин; в случай на хипогликемия трябва да се лекува с чиста глюкоза (не със захароза). Освен това, въпреки че сулфонилурейните продукти намаляват повече нивата на HbA1c, миглитолът предлага по-голямо или подобно намаляване на нивата на глюкоза в кръвта след хранене. Те могат да се комбинират с други перорални антидиабетни лекарства или с инсулин при лошо контролирани пациенти въпреки диетата и лечението.

Неблагоприятните ефекти, свързани с миглитола, както вече сме напреднали, обикновено са стомашно-чревни разстройства като метеоризъм, диария или коремна болка. Интензивността е свързана с дозата и се подчертава от консумацията на прости въглехидрати, подсладители, бобови растения и някои зеленчуци (зеле). Те обикновено се появяват в началото на лечението, намаляват с времето и изчезват с оттеглянето на лекарството или с корекция на дозата.

Миглитолът няма значително влияние върху бъбреците, дихателната система, сърдечно-съдовата система или върху хематологичните параметри. Не изисква корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст, при чернодробна недостатъчност или при лека и умерена бъбречна недостатъчност. Именно при тези видове пациенти би било най-индикирано. Те не причиняват наддаване на тегло и се наблюдава намаляване на триглицеридите.

Той би бил противопоказан в случаи на свръхчувствителност към миглитол и при хронични чревни заболявания. Употребата му не се препоръчва при деца под 18-годишна възраст, бременни или кърмещи.

Ранитидинът и храносмилателните ензими намаляват ефекта му. Предлага се в таблетки от 50 и 100 mg. Препоръчително е да започнете с 25-50 mg с храна и постепенно да увеличавате от 50 на 50 mg седмично, докато достигнете ефективната доза от 100 mg на закуска, обяд и вечеря (300 mg/ден). Трябва да се прилага в началото на храненето и без дъвчене (Таблица 2).

Нови секретори на инсулин. Глинидите

Те стимулират секрецията на инсулин от бета клетките на панкреаса, затваряйки калиевите канали, чувствителни към аденозин трифосфат (АТФ) (същия механизъм като сулфонилурейните, но те се свързват на различни места). Калиевите канали (АТФ-зависими) също са разположени в сърдечните клетки, но глинидите имат селективност по каналите на панкреатичните клетки, а не по отношение на сърдечно-съдовата тъкан (за разлика от сулфонилурейните продукти, които нямат тази селективност и могат да имат неблагоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система).

Блокирането на калиевите канали деполяризира клетката, отваряйки калциевите канали и този увеличен поток на калций в клетката предизвиква секреция на инсулин.

Те възстановяват физиологичния профил на секрецията на инсулин, причинявайки бързо освобождаване на инсулин, съхраняван в бета-клетката.

Фармакологично репаглинид и натеглинид са различни. Репаглинидът е производно на карбамоилметилбензоената киселина, а натеглинидът е производно на D-фенилаланин. И двете са първите прандиални регулатори на глюкозата. Репаглинид вече се предлага на пазара в Испания и натеглинид скоро ще го направи. И двете улесняват бързото освобождаване на инсулин след хранене от бета клетките на панкреаса, последвано от бързо намаляване на кръвната глюкоза. След перорално приложение бързо се абсорбира и елиминира. Репаглинид достига своя C max по време на приложението. Той се метаболизира в черния дроб и се елиминира главно чрез жлъчката, така че може да се използва при пациенти с лека бъбречна недостатъчност (креатинин под 2 mg/dl). За разлика от сулфонилурейните, те произвеждат по-малко хипогликемия и контролират постпрандиалната хипергликемия, което допринася за повишаване нивото на гликиран хемоглобин, което е индикатор за общото ниво на глюкоза в кръвта.

Глюкозата в кръвта на гладно се понижава с 50 до 100 mg/dl, а кръвната захар след хранене с 50 до 100 mg/dl. Намалява нивата на гликиран хемоглобин с 1 до 2 точки. Проведени са проучвания, при които репаглинид и натеглинид показват подобен ефект на глибенкламид по отношение на понижаване на общите нива на глюкозата, въпреки че те превъзхождат глибенкламид при понижаване на постпрандиалната глюкоза. По отношение на проучванията за адювантно лечение с метформин е установено, че нивата на глюкоза намаляват повече, отколкото при лекарства, прилагани отделно.

Те могат да се прилагат при алергични към сулфонилурейни продукти и не трябва да се дават в случаи на диабет тип 1 или вторичен, ако има кетоза, операция, травма, остър миокарден инфаркт, сериозни интеркурентни заболявания, бременност и кърмене.

Лечението трябва да започне с 0,5 mg репаглинид петнадесет до тридесет минути преди всяко основно хранене (три пъти на ден); Ако пациентът вече е приемал перорални хипогликемични лекарства, започнете с 1 mg (освен ако това е метформин). След една или две седмици коригирайте дозата според глюкозата в кръвта. Максималната обща дневна доза не трябва да надвишава 16 mg. Предлага се под формата на таблетки от 0,5, 1 и 2 mg. Що се отнася до натеглинид, ще трябва да изчакаме да бъде пуснат на пазара, но терапевтичните дози ще бъдат между 30 и 120 mg преди всяко хранене.

Показан е при диабет тип 2, чиято хипергликемия не се контролира с диета, упражнения и загуба на тегло или при тези, лекувани с метформин като адювантно лечение.

Като странични ефекти могат да се появят лека хипогликемия, стомашно-чревни нарушения (диария при 7%), кожен обрив, преходни зрителни нарушения, главоболие, леко повишаване на чернодробните ензими (което обикновено не изисква прекратяване на лечението). В клинични проучвания е наблюдавана по-добра толерантност с по-ниска честота на хипогликемия в сравнение със сулфонилурейни продукти, както и по-добър профил на сърдечно-съдови ефекти.

Хипогликемичният ефект на репаглинид се засилва при едновременно приложение със салицилати, инхибитори на моноаминооксидазата, нестероидни противовъзпалителни лекарства, инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим, алкохол, кетоконазол, миконазол, еритромицин, сулфонамиди и бета-блокери и намалява с диуретици, тиазидни кортикостероиди., орални контрацептиви, тиреоиден хормон и симпатомиметици (Таблици 1, 2 и 3).

Нови инсулинови сенсибилизатори. Глитазони или тиазолидиндиони

Те са група лекарства, открити през осемдесетте години, чиято химическа структура и механизъм на действие са различни от другите хипогликемични агенти. Основният му механизъм на действие е да подобри инсулиновата чувствителност, особено в мастната тъкан, черния дроб и мускулите, чрез специфичното активиране на рецептора за активиране на пероксизомната пролиферация гама (PPAR-g). Активирането на тази система определя експресията на специфични протеини, които регулират метаболизма на липидите и въглехидратите и предизвиква увеличаване на действието на инсулина на клетъчно ниво, подобрявайки действието на глюкозата. Те се метаболизират от черния дроб и имат елиминиране на жлъчката.

Те подобряват базалната кръвна глюкоза с 20% при лица с умерен диабет и намаляване на HbA1c от 0,5 до 0,8 точки. Базалната кръвна глюкоза се понижава с около 100 mg/dl, а след хранене с около 50 mg/dl. Едновременно с това се подобряват и другите компоненти на метаболитния синдром, като кръвно налягане, дислипидемия и хиперинсулинемия. Тези ефекти се наблюдават и при лица без диабет с метаболитен синдром X. Те не причиняват хипогликемия. Те също имат синергичен ефект със сулфонилурейни продукти, метформин или инсулин.

Те могат да взаимодействат с холестерамин, орални контрацептиви и терфенадин. Не предизвиква храносмилателна или чернодробна непоносимост. Те са показани при пациенти със затлъстяване с инсулинова резистентност както при монотерапия, така и във връзка със сулфонилурейни продукти, метформин или инсулин (те могат допълнително да понижат HbA1c от 0,9 на 1,8 точки). Ефективността му е по-малка от сулфонилурейните и метформин, така че те не ги заместват като лекарства от първа линия.

Основните проблеми са свързаното с тях наддаване на тегло, което може да представлява 3% в началото на лечението, а подобрението на гликемичния контрол не е зрелищно. От изследваните глитазони, троглитазонът, който се предлага на пазара в различни страни, води до няколко случая на тежка чернодробна недостатъчност. Розиглитазон и пиоглитазон вече са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) в Америка и скоро ще бъдат пуснати на пазара в Испания. Повишаване на чернодробните ензими (аламин аминотрансфераза [ALT] три пъти по-високо от нормалното) е наблюдавано при 1% от пациентите, поради което FDA препоръчва ежемесечно определяне на чернодробните ензими и билирубина преди започване на лечението. Първите 6 месеца, на всеки 2 месеца до годината и впоследствие
периодичен. Може да има увеличение на общия холестерол и LDL с 10% -15%, на HDL с 5% -10% и намаляване на триглицеридите с 15% -30%. Други нежелани реакции са диария, повръщане, гадене, метеоризъм и леки хематологични промени.

Лечението ще започне с една таблетка на ден с храна и ще се увеличи до две таблетки в две дози (Таблици 1 и 2).

Американска диабетна асоциация. Фармакологичното лечение на хипергликемия при NIDDM. Диабетна грижа 1995; 18: 1,510-1,518.

Евънс AJ, Krentz AJ. Последни разработки и нововъзникващи терапии за захарен диабет тип 2. Наркотици 1999; 2: 75-94.

Hatorp V, Thomsen MS. Проучвания за лекарствени взаимодействия с репаглинид: репаглинид върху дигоксин или теофилин фармакокинетика и циметидин върху фармакокинетика репаглинид. J Clin Pharmacol 2000; 40: 184-192.

Hu S, Wang S, Dunning BE. Тъканна селективност на антидиабетното средство натеглинид: проучване върху сърдечно-съдови и бета-клетъчни К (ATP) канали. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 1,372-1,379.

Jovanovic L, Dailey G, Huang WC, Strang P, Goldsteing B. Репаглинидеин тип 2 диабет: 24-седмично проучване за ефикасност и безопасност с фиксирана доза. J Clin Pharmacol 2000; 40: 49-57.

Keilson L, Mather S, Walter YH, Subramanian S, McLeod JF. Синергични ефекти на натеглинид и прием на храна върху секрецията на инсулин при пациенти със захарен диабет тип 2. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1,081-1,086.

Marbury TC, Ruckle JL, Hatorp V, Andersen MP, Nielsen KK, Huang WC, et al. Фармакокинетика на репаглинид при пациенти с бъбречно увреждане. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 7-15.

Mooradian AD, Thurman JE. Медикаментозна терапия на постпандриална хипергликемия. Наркотици 1999; 57: 19-29.

Moses R. Репаглинид в комбинирана терапия при диабет тип 2. Diabetes Metab 1999; 25 (suppl 7): 26-27.

Mozersky RP. Фармакологично управление на захарен диабет. J Am Osteopath Assoc 1999; 99 (suppl 12): 15-19.

Скот LJ, Спенсър CM. Миглитол: преглед на терапевтичния му потенциал при захарен диабет тип 2. Наркотици 2000; 59: 521-524.

Verges B. Въздействието на регулирането на постпрандиалната глюкоза на практика. Diabetes Metab 1999; 25 (suppl 7): 22-25.