Чрез своите вътрешни и задочни организационни звена, NICHD провежда и подкрепя изследвания за OI.

изследователска

Аванси и дейности на Института

Лекарства за ОИ

Изследователи от отдела за кости и извънклетъчна матрица (BEMB) на NICHD провеждат клинични проучвания на биофосфонатно лекарство, наречено памидронат, при деца с OI тип III или IV. Проучванията ще сравняват различни дози от лекарството, самостоятелно или в комбинация с хормон на растежа. Целта е да се провери дали минералната плътност на костите се подобрява и да се установи дали има промени в двигателната функция, мускулната сила или костната болка. 1

Изследователите от NICHD изследват допълнителни терапии за лечение на ОИ, включително лекарства, които изграждат костна маса. Едно потенциално лечение, терапия със склеростинови антитела (Scl-Ab), подобри костната маса при мишки. две

В скорошно проучване, използващо модел на мишка за OI, генериран в NICHD, изследователи на BEMB и техните колеги характеризират диференциацията на стволовите клетки на костния мозък при възрастни мишки в други клетъчни типове. Те открили, че способността на стволовите клетки да се превръщат в костни клетки е по-ниска, заобикаляйки клетките-предшественици и ги кара да станат мастни клетки. Изследователите са лекували модела на мишка OI с бортезомиб (Btz), който е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на рак (миелом), който започва в определени клетки на костния мозък. Лечението на модела на мишка OI с Btz подобри способността на стволовите клетки на костния мозък да станат костни клетки и подобри свойствата на костите като цяло. Докато Btz сам по себе си не е подходяща терапия за ОИ, като се имат предвид тези констатации от това проучване, бъдещите изследвания могат да се съсредоточат върху стволовите клетки на костния мозък като подход към лечението на ОИ. 3

Трансплантация на костен мозък за ОИ

През последните години изследователи от NICHD от Физическата биохимична секция (SPB) и BEMB, заедно с колеги от университета, предполагат, че трансплантацията на здрав костен мозък в мишки с ОИ може един ден да доведе до лечение, ефективно за хората.

През 2009 г. група публикува резултатите от проучване, при което мишки с фатални OI мутации са трансплантирани вътреутробно в костен мозък. Около 2% от трансплантираните клетки остават след раждането. Тези клетки произвеждат нормален колаген, който представлява 20% от целия колаген от тип I в мишките. Около 3 от 10 мишки не само са оцелели до раждането, но и са имали само леки симптоми на ИО. 4,5,6 Тези проучвания, както и проучванията на генните терапии, могат един ден да доведат до лечение на ОИ.

OI Естествена история

Изследователите от BEMB набират пациенти за дългосрочно проучване на OI тип III и IV от раждането до 25 години. Те имат за цел да оценят естествената история на заболяването, включително всички симптоми, засягащи зъбите, сърцето, белите дробове, мозъка и слуха. Проблемите със сърцето и белите дробове са водеща причина за инвалидност и смърт при възрастни с ОИ, но не е известно как се развиват тези усложнения или дали податливи индивиди могат да бъдат идентифицирани в ранна детска възраст. Проучването също така ще включва изследвания върху генетиката на ОИ; Участниците и техните родители ще бъдат тествани за OI генетични мутации. 7

Изследвания на рецесивен ОИ

Изследователите от NICHD са открили три от гените, за които е известно, че причиняват рецесивен ОИ. Рецесивната OI се причинява от мутации в гени, които кодират части от протеинов комплекс. Комплексът сгъва и оформя колаген, преди да напусне клетка. Изследователите, подкрепени от Отдела за биология на развитието и структурни вариации (DBSVB) на NICHD, използват човешки тъкани и нови модели на мишки, за да разберат по-добре как се развива рецесивният ОИ и как да го различат от по-често срещаната доминираща форма. 8

Изследователите от NICHD в SPB се фокусират върху това как специфичните рецесивни мутации влияят върху формата на колагеновия протеин. Те открили, че мутациите, засягащи част от колагена, наречена „N-терминална котва“, водят до хипермобилни стави, които са често срещани при хора с ОИ. Мутациите, които засягат друга секция, наречена „С-терминална котва“, изглежда причиняват фатален ОИ. Групата изучава също как сгъването на протеини не се извършва правилно при рецесивна ОИ и как стресът, причинен от неправилно сгъване, влияе върху клетките, изграждащи костите на тялото. 5

През 2010 г. изследователи от NICHD от BEMB откриха нова мутация, отговорна за някои рецесивни форми на ОИ. Наскоро идентифицираната мутация е в ген, който съдържа информацията, необходима за производството на протеина циклофилин В. Този протеин е част от комплекс от три протеина, които модифицират колагена, сгъвайки го в точна молекулярна конфигурация, преди да се секретира от клетките.

Наскоро изследователи от BEMB и техните колеги проведоха проучване, за да определят разпространението на една от тези рецесивни мутации на ОИ при афроамериканци от региона на Средния Атлантик, африкански имигранти, западноафриканци и африканци от райони извън Западна Африка. Мутацията е в гена LEPRE1, който кодира протеин, известен като P3H1, който е част от сгъваемия комплекс на колагена. Изследователите са оценили ДНК на целевите популации и са изчислили, че 0,4% от афро-американците в региона на Средния Атлантик са носили генната мутация, засягаща 1 на 260 000 раждания. Разпространението е най-високо в Западна Африка - 1,48% от хората в Нигерия и Гана носят генетична мутация, засягаща 1 на 18 260 раждания. Изследователите са изчислили, че мутацията е възникнала преди около 650 до 900 години в тази част на Западна Африка (не са я открили в съседните страни). Заедно тези открития предполагат, че мутацията, причиняваща този тип рецесивен ОИ, е била представена на популациите в САЩ по време на търговията с роби в Атлантическия океан. 9

Други аванси и дейности

Консорциум за мутации на OI

BEMB управлява международен консорциум от лаборатории на съединителната тъкан, който компилира и анализира информация за мутации в колаген тип I. Първият анализ на базата данни на консорциума, публикуван през 2007 г., разкрива повече от 830 мутации. Понастоящем базата данни съдържа повече от 1570 мутации от девет лаборатории. 5