ОПИСАНИЕ
Пембролизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което блокира взаимодействието между PD-1 (Програмиран протеин на клетъчна смърт 1, известен също като CD-279 или клъстер на диференциация 279) и неговите лиганди, PD-L1 и PD-L2. PD-1 принадлежи към имуноглобулиновото суперсемейство и неговото блокиране активира имунната система, която след това може да атакува някои видове тумори. Pembrolizumab е каппа IgG4 имуноглобулин с приблизително молекулно тегло 149 kDa .
Механизъм на действие: Свързването на PD-L1 и PD-L2 лигандите с PD-1 рецептора, открит на Т клетки, инхибира пролиферацията на Т клетки и производството на цитокини. Дисрегулирането на тези лиганди се случва в някои тумори и сигнализирането по този път може да допринесе за инхибиране на активното имунно наблюдение на Т-клетките към туморите. Пембролизумаб е моноклонално антитяло, което се свързва с PD-1 рецептора и блокира взаимодействието му с PD-L1 и PD-L2. Освобождаването на PD-1 медиирано инхибиране индуцира имунния отговор, включително антитуморния имунен отговор. При сингенни модели на туморни мишки блокирането на активността на PD-1 води до намаляване на растежа на тумора.
Фармакокинетика: Фармакокинетиката на пембролизумаб е проучена при 1645 пациенти, които са получавали дози от 1 до 10 mg/kg на всеки 2 седмици или 2 до 10 mg/kg на всеки 3 седмици. Средният плазмен клирънс, обемът на разпределение в равновесие и крайният полуживот е съответно 209 ml/ден, 7,75 L и и 28 дни (41%).
Концентрациите на пембролизумаб в стационарно състояние са достигнати при 18-седмично повторно дозиране при всеки 3-седмичен режим и системното натрупване е приблизително 2-кратно. Пиковата концентрация на пембролизумаб (Cmax), най-ниската концентрация (Cmin) и площта под плазмената концентрация спрямо времето в стационарно състояние (AUCss) се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 2-10 mg/kg. На всеки 3 седмици.
Следните фактори имат клинично важен ефект върху клирънса на пембролизумаб: възраст (от 15 до 94 години), пол, бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане и туморна тежест. Ефектът от расата не може да бъде оценен поради оскъдността на наличните данни при пациенти, които не са бели.
Токсичност: При животински модели инхибирането на PD-1 сигнализиране води до увеличаване на тежестта на някои инфекции и увеличаване на възпалителните отговори. При нокаутираните мишки, заразени с M. tuberculosis, излагането на пембролизумаб значително намалява преживяемостта в сравнение с контролите от див тип, корелирано с увеличаване на бактериалната пролиферация и възпалителните реакции при тези животни. Тези нокаутиращи мишки PD-1 също показват намалена преживяемост след инфекция с лимфоцитен вирус на хориоменингит (LCMV).
Прилагането на пембролизумаб при шимпанзета с хронична инфекция с хепатит В води до значително повишаване на серумните нива на ALT, AST и GGT при две от четирите животни, увеличение, което продължава поне 1 месец след прекратяване на лечението с пембролизумаб.
Не са провеждани проучвания за репродукция на животни с пембролизумаб, за да се оцени ефектът му върху репродукцията и развитието на плода. Централната функция на пътя PD-1/PD-L1 е да запази бременността чрез поддържане на имунната толерантност на майката към плода. Блокирането на PD-L1 сигнализиране е показано при модели на бременност при мишки, за да наруши толерантността към плода и да доведе до увеличена загуба на плода.
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Меланом:
Pembrolizumab е показан за лечение на пациенти с резектируем или метастатичен меланом.
- Възрастни: препоръчва се доза от 2 mg/kg като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
Pembrolizumab е показан за лечение на пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), чиито тумори експресират PD-L1. Пациенти с туморни EGFR или ALK геномни аберации трябва да показват прогресия на заболяването след одобрено от FDA лечение за тези аберации, преди да получат пембролизумаб.
- Възрастен: препоръчва се доза от 2 mg/kg като интравенозна инфузия за 30 минути на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
Прекратете приема на prmbrolizumab, ако се появи някое от следните състояния:
- Пневмонит от 2 степен
- колит 2 или 3 степен
- Ендокринопатии степен 3 или 4
- степен 2 нефрит
- повишена аспартат аминотрансфераза (AST) или аланин аминотрансфераза (ALT) по-голяма от 3 и до 5 пъти горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин по-голям от 1,5 и до 3 пъти ULN
- всяка друга нежелана реакция, свързана с лечението от степен 3
Възобновете приема на пембролизумаб при пациенти, чиито нежелани реакции се възстановяват до степен 0-1.
Прекратете окончателно лечението с пембролизумаб при някое от следните състояния:
- Всяка животозастрашаваща нежелана реакция (с изключение на ендокринопатии, контролирани с хормонозаместителна терапия)
- Степен 3 или 4s пневмонит или степен 2 рецидивиращ пневмонит
- степен 3 или 4 нефрит
- AST или ALT по-големи от 5 пъти ULN или общ билирубин над 3 пъти ULN
- За пациенти с метастатично чернодробно заболяване, които започват лечение с AST или ALT степен 2, ако тези ензими са увеличени с повече или равни на 50% спрямо изходното ниво и имат продължителност най-малко 1 седмица
- Реакции, свързани с степен 3 или 4.
- Невъзможност за намаляване на дозите кортикостероиди до 10 mg или по-малко преднизон или еквивалент на ден в рамките на 12 седмици
- постоянни нежелани реакции от степен 2 или 3 (с изключение на ендокринопатии, контролирани с хормонозаместителна терапия), които не се възстановяват до степен 0-1 в рамките на 12 седмици след последната доза)
- Всяка повтаряща се свързана с лечение нежелана реакция степен 3.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Имунен пневмонит, включително фатални случаи, е настъпил при пациенти, получаващи пемброли-зумаб. Препоръчва се наблюдение на пациентите за признаци и симптоми на пневмонит. Оценявайте пациентите със съмнение за пневмонит с рентгенографско изобразяване и прилагайте кортикостероиди (начална доза от 1 до 2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване) в случаи на пневмонит степен 2 или по-висока Спиране на лекарства в случаи на умерен пневмонит (степен 2) и окончателно спиране в случаи на тежък пневмонит (степен 3), животозастрашаваща (степен 4) или повтарящ се умерен пневмонит (степен 2).
При пациенти с меланом, лекувани с пембролизумаб, 2,0% са имали пневмонит от степен 1 до 3. Лечението е трябвало да бъде прекратено при 0,6% от пациентите. Хроничното приложение на кортикостероиди разрешава тази патология в 66% от случаите.
При пациенти с рак на белия дроб пневмонитът се е появил в 3,5% от случаите (пневмонит от 2 до 5 степен. Пневмонитът е по-чест при пациенти с анамнеза за астма и/или ХОББ и пациенти с предшестваща анамнеза за радиация на гръдния кош. Лечението трябва да бъде прекъснато при 2,2% от пациентите.Пневмонитът изчезва напълно след последната доза при повечето пациенти, въпреки че един пациент с непрекъснат пневмонит умира в рамките на 30 дни.
При много от пациентите, лекувани с пембролизумаб, се наблюдава имунна диария. Ако достигне степен 2 или по-висока, прилагайте кортикостероиди (начална доза от 1 до 2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване). Прекратете пембролизумаб за умерен (степен 2) или тежък (степен 3) колит и прекратете окончателно за колит степен 4.
Колит се е появил при 2% от пациентите с меланом, лекувани с пембролизумаб, като е бил степен 2 при 0,5%, степен 3 при 1,1% и степен 4 при 0,1%. Лечението трябваше да бъде прекъснато поради колит при 0,9% от пациентите. В повечето случаи приложението на кортикостероиди разрешава колита (87%). При пациенти с рак на белия дроб колит се наблюдава при 0,7%. Само 0,2% трябваше да преустановят лечението, докато в останалите случаи колитът беше разрешен от прилагането на кортикостероиди.
Лечението с пембролизумаб може да предизвика имунен хепатит. Наблюдавайте пациентите за промени в чернодробната функция. Администрирайте кортикостероиди (преднизон или еквивалентна начална доза от 0,5 до 1 mg/kg/ден [за хепатит степен 2] и 1 до 2 mg/kg/ден [за хепатит степен 3 или по-висока], последвано от намаляване) и въз основа на тежест на повишаване на чернодробните ензими, спиране или прекратяване на пембролизумаб.
При пациенти с меланом имунният хепатит се развива в 1% от случаите. Само 0,4% от лечението трябваше да бъде спряно. Останалите случаи са разрешени от прилагането на системни кортикостероиди.
Пембролизумаб може да причини имуно-медиирани ендокринопатии (хипофизит). Хипофизит (включително хипопитуитаризъм и надбъбречна недостатъчност) се наблюдава при 0,8% от пациентите с меланом и 0,2% от пациентите с рак на белия дроб.
Нарушения на щитовидната жлеза могат да възникнат по всяко време на лечението. Наблюдавайте пациентите за промени във функцията на щитовидната жлеза (в началото на лечението и периодично по време на лечението. Прилагайте заместителни хормони за хипотиреоидизъм и управлявайте хипертиреоидизма с тионамиди и бета-блокери, както е подходящо. Спрете или прекратете пембролизумаб в случаи на степен 3 или животозастрашаващ хипертиреоидизъм (степен 4). Хипертиреоидизъм се наблюдава при 3,3% от пациентите с меланом и при 1,8% от пациентите с рак на белия дроб. Хипотиреоидизъм се проявява при 8% от пациентите с меланом и 6,9% от пациентите с рак на белия дроб. В никакъв случай не е било необходимо да се преустановява лечението с пембролизумаб.
Захарен диабет, включително диабетна кетоацидоза, се наблюдава при 0,1% от пациентите. Инсулин трябва да се прилага при диабет тип 1 и хипогликемични лекарства при пациенти с тежка хипергликемия.
Друга нежелана реакция, която може да възникне при пациенти, лекувани с пембролизумаб, е имунният нефрит. При пациенти с меланом имунният нефрит се наблюдава при 0,4% от лекуваните 1567 пациенти, въпреки че това води до спиране на лечението само при 0,1%. Прилагането на системни кортикостероиди разрешава нефрита в повечето случаи. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за възможни промени в бъбречната функция.
Други рецепти от имунен тип, включително артрит, ексфолиативен дерматит, булозен пемфигоид, увеит, миозит, синдром на Guillain-Barré, миастения гравис, васкулит, панкреатиза, хемолитична анемия и частични припадъци от пациент с възпалителни огнища в паренхима на мозъка. За предполагаеми имунологично медиирани нежелани реакции, осигурете адекватна оценка, за да потвърдите нейната етиология или да изключите други причини. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, спрете пембролизумаб и прилагайте кортикостероиди. След подобрение до степен 1 или по-малко, започнете кортикостероидния конус и продължете да намалявате поне 1 месец. При тези пациенти, чиито реакции от имунен тип не могат да бъдат контролирани с използването на кортикостероиди, може да се обмисли прилагането на системни имуносупресори.
Сериозни и животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, са съобщени при 3 (0,1%) от 2 117 пациенти, получаващи пембролизумаб в клинични проучвания. Пациентите трябва да следят за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията, включително втвърдяване, студени тръпки, хрипове, сърбеж, зачервяване, обрив, хипотония, хипоксемия и треска. В случай на тежка реакция, свързана с инфузията (степен 3 или 4), инфузията трябва да бъде прекъсната и лекарството да бъде окончателно прекратено.
Не е известно дали пембролизумаб се екскретира в кърмата. Не са провеждани проучвания за оценка на въздействието на пембролизумаб върху производството на мляко или неговото присъствие в кърмата. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата, жените трябва да бъдат посъветвани да преустановят кърменето по време на лечението с пембролизумаб и в продължение на 4 месеца след последната доза.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Не са провеждани специфични проучвания за определяне на взаимодействията на пембролизумаб с други лекарства.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Както е посочено в раздела "Предупреждения", нежеланите реакции, индуцирани от пембролизумаб, са характеризирани от данни, получени от 411 пациенти с метастатичен меланом и 550 пациенти с метастатичен рак на белия дроб, които са получавали лекарството в доза от 2 mg/kg на всеки три седмици ( n = 61) или 10 mg/kg на всеки две седмици (n = 489)
Средната продължителност на експозиция на пембролизумаб варира от 2,8 до 6,2 в клинични проучвания за пациенти с рак на белия дроб и метастатичен меланом, съответно. Някои пациенти обаче са били лекувани повече от 24,6 месеца.
Сред 411 пациенти с метастатичен меланом, включени в проучване 1, средната продължителност на експозиция на пембролизумаб е била 6,2 месеца (между 1 ден и 24,6 месеца) със средно 10 дози (диапазон от 1 до 51). Характеристиките на популацията от това проучване са: средна възраст 61 години (диапазон 18 до 94), с 39% по-възрастни от 65 години, 60% мъже, 97% бели, 73% с болест M1c, 8% с метастази в мозъка, 35 % с повишен LDH, 54% с предишно излагане на ипилимумаб и 47% с две или повече предишни системни терапии за напреднало или метастатично заболяване.
Pembrolizumab е спрян поради нежелани реакции при 9% от 411 пациенти. Съобщените нежелани реакции, довели до прекратяване на лечението, са: пневмония, бъбречна недостатъчност и болка. Сериозни нежелани реакции се наблюдават при 36% от пациентите, които са най-чести, съобщавани при 2% или повече пациенти, бъбречна недостатъчност, диспнея, пневмония и целулит.
Таблица 1 представя нежеланите реакции, идентифицирани в анализите на 89 пациенти с нерезектабилен метастатичен меланом, които са получавали 2 mg/kg пембролизумаб на всеки три седмици. Пациентите са документирали прогресия на заболяването след лечение с ипилимумаб и, в случай на положителна мутация на BRAF V600, с инхибитор на BRAF. В тази група са изключени пациенти с тежка имунна токсичност, свързана с ипилимумаб, която се определя като всяка токсичност от степен 4, изискваща лечение с кортикостероиди, или токсичност от степен 3, изискваща лечение с> 10 mg/ден преднизон или еквивалент за повече от 12 седмици. Пациенти, представящи медицинско състояние, което изисква системни кортикостероиди или други имуносупресивни лекарства, анамнеза за пневмонит или интерстициална белодробна болест също бяха изключени; или всяка активна инфекция, включително ХИВ или хепатит В или С.
При тези 89 пациенти средната възраст е 59 години (диапазон от 18 до 88), като 33% са по-възрастни от 65 години или повече, 53% мъже, 98% бели, 44% с повишение на LDH, 84% с стадий на болест M1c, 8% са имали мозъчни метастази, а 70% са получили две или повече предишни терапии за напреднало или метастатично заболяване. Средната продължителност на експозиция на пембролизумаб е била 6,2 месеца (диапазон от 1 ден до 15,3 месеца) със средна стойност от девет дози (диапазон от 1 до 23). 51% от тези пациенти са били изложени на пембролизумаб за повече от 6 месеца и 21% за повече от 1 година.
Pembrolizumab е спрян поради нежелани реакции при 6% от 89 пациенти. Най-честите нежелани реакции (съобщавани при поне 20% от пациентите) са умора, кашлица, гадене, сърбеж, обрив, намален апетит, запек, артралгия и диария.