Въведение

периконцептивен

Бионаличност, абсорбция и метаболизъм на фолиева киселина

"Фолат" е родов термин, който обхваща всички съединения с витаминна активност, подобна на фолиевата киселина - наричана още витамин В9–, витамини от група В 3,4. Фолатът присъства в различни количества в множество храни, както е показано в таблица 15. Намалената форма, в която фолатите се намират в храната, ги прави много нестабилни и лесно се разграждат, така че тялото абсорбира 50% фолати само ако се консумират от храната 5. Фолиевата киселина (FA), от друга страна, е синтетичната версия на фолатите, по-окислена и стабилна и чиято бионаличност е близо 100%, намалявайки до 85%, ако се консумира с храна. Поради по-добрата бионаличност на FA, от 1946 г. той започва да се синтезира и е формата, която обикновено се използва за добавки и обогатяване 6,7, които обикновено са най-добрият вариант за поддържане на оптимално ниво на фолати 4 .

За да се коригира разликата в абсорбцията между хранителните фолати и синтетичната версия на фолиевата киселина, се използва диетичен фолатен еквивалент (DFE), отразяващ по-високата бионаличност на синтетичен FA от добавки и обогатени храни, като всеки 1 µg фолиева киселина е еквивалентен на 1,7 µg естествен фолат 8 .

Веднъж погълнати, фолатите не са в състояние да преминат през мембраните, ако молекулата им не се счупи първо, в цинк-зависима реакция, катализирана в ентероцитната мембрана от ензима ɣ-глутамил-карбоксипептидаза. Абсорбцията на редуцираната форма на фолиева киселина, подобно на FA, се случва в проксималното тънко черво чрез активни рН-зависими транспортери 9. Преобладаващата форма на фолат в кръвта е 5-MTHF (5-метил-тетрахидрофолат), който може да циркулира свободно или да се свързва с транспортирането на протеини. Активната форма на фолатите е тетрахидрофолат (THF), в който те се трансформират в клетките от 5-MTHF в реакция, катализирана от ензима метионин синтетаза (MS) 5. Що се отнася до екскрецията на фолиева киселина, тя се осъществява чрез урина и жлъчка, но голямо количество се реабсорбира чрез ентерохепатална рециркулация 9. По този начин при нормални условия фолатът има ниска скорост на оборот с полуживот над 100 дни 6 .

Физиологично значение на фолатите

THF действа като коензим за множество съществени метаболитни реакции, като участва като донор и акцептор на 1 въглерод 10 единици. Някои от жизненоважните процеси, в които участва фолиевата киселина - заедно с витамин В12 - са синтезът и възстановяването на нуклеинови киселини (ДНК и РНК), които са от съществено значение за нормалното съзряване на червените кръвни клетки 5. Следователно, клетъчната репликация, генетично програмиране чрез метилиране и вътреклетъчно сигнализиране са някои от жизненоважните физиологични ситуации, при които фолатите се намесват и се случват в конкретни моменти от живота 7. Бременността, детството и кърменето са ключови моменти в развитието на организма, поради високия темп на растеж и клетъчна пролиферация; те обаче не са единствените жизненоважни периоди, в които е необходима фолиева киселина, тъй като клетъчният обмен и възстановяването на генетичния материал са процеси, които се случват непрекъснато през целия живот. Това, което е сигурно, е, че изискванията за PA се увеличават на етапите, споменати по-горе и затова насоките за RDI (Препоръчителен дневен прием) също се различават в различните периоди от живота (Таблица 2).

Метаболизмът с 1 въглерод включва също превръщането на хомоцистеин (Hcy) в метионин, който по-късно ще се превърне в S-аденозилметионин (SAM). По този начин нивото на фолиева киселина в организма е пряко свързано с нивото на SAM, който действа като донор на метил в стотици химични реакции, подчертавайки метилирането на ДНК и РНК, невротрансмитери, фосфолипиди на клетъчната мембрана, хормони и миелин 10, единадесет .

Дефектите на нервната тръба (NTD), които включват ананцефалия, спина бифида и енцефалоцеле, са водещата и най-известна малформация при раждане, произтичаща от неадекватно ниво на периконцепция на фолиева киселина. Тъй като тази връзка е установена за първи път, повече вродени аномалии са свързани с нивото на фолиева киселина преди, по време и след бременността, като някои от най-изследваните са цепнатина на устната, цепнатина на небцето, някои сърдечни дефекти, както и разстройство от аутистичния спектър и други когнитивни затруднения.

Хомоцистеин и хиперхомоцистеинемия

Метаболизмът на Hcy се състои от два алтернативни пътя, при които различни витамини от група В се намесват като кофактори. Хомоцистеинът може да бъде реметилиран до метионин чрез MS, ензим с активност на метилтрансфераза (MT), който изисква 5-MTHF като донор на метил и витамин В12 като кофактор.

Другият път на елиминиране на Hcy е транссулфуризацията, при която Hcy се превръща в цистеин в ензимна реакция, която включва присъствието на витамин В6 като кофактор 11,12. Повишаването на концентрацията на общия хомоцистеин (tHcy) се нарича хиперхомоцистеинемия (HHCY) и е знак за намаляване на активността на цикъла на метилиране, което може да се дължи на дефицит на фолат или недостатъчност на участващите ензими в метаболизма на фолат-хомоцистеин. Има доказателства за намаляване на концентрацията на tHcy след период на добавяне на фолиева киселина 13, което подкрепя първата хипотеза, но трябва да се подчертае и съществуването на полиморфизма 677CàT на гена MTHFR.

Между 5 и 15% от общата популация имат този вариант на гена, който кодира ензима 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR), чиято активност е от съществено значение за катализиране на превръщането на Hcy в метионин. Мутацията намалява активността на ензима, което кара хората, които носят този генотип, да се нуждаят от по-висок прием на диетичен фолат, за да достигнат оптималното ниво на плазмения фолат. Следователно полиморфизмът 677CàT представлява рисков фактор за дефицит на фолиева киселина и за развитието на HHCY 14 .

Няколко проучвания показват, че HHCY може да участва в етиологията на сърдечно-съдовите заболявания, демиелинизацията, невропатиите, депресията и когнитивните разстройства, като механизъм на действие в основата на дефицит на фолиева киселина 15,16

Физиология на бременността

Бременността е свързана с увеличаване на скоростта на клетъчна пролиферация и метаболизма на 1 въглерод. В допълнение към синтеза и възстановяването на генома, регулирането на генната експресия и синтеза на невротрансмитери, активността на SAM е от голямо значение по време на бременността. SAM участва в метилирането на ДНК, което от своя страна участва в епигенетичния механизъм, модифицирайки генната експресия 17,18. Участието на фолиева киселина в тези процеси го прави изключително важно за растежа и развитието на плода, както и за здравето на майката 19 .

Физиологичните промени, които се случват в организма по време на бременност, включително увеличаване на обема на кръвта и хематокрита, както и растежа на плода, налагат хранителни нужди, и по-специално FA, между 5 и 10 пъти по-големи от небременната жена 4 .

Поддържането на оптимално ниво на PA е от решаващо значение за здравето на потомството, тъй като развитието на плода реагира с постоянни адаптации към хранителни ограничения по време на критичен период като бременност 20. По време на бременността епигенетиката участва в програмирането на гените на плода, така че е много важно за доброто развитие на плода този процес да се прави правилно; ниското ниво на фолиева киселина води до хипометилиране на определени региони на феталния генетичен материал (широко документирано при деца с разстройство от аутистичния спектър, ASDs за неговото съкращение на английски език), което може да предизвика множество патологии, които ще започнат в зряла възраст, въпреки че произходът му е в ембрионално развитие 18,21 .

Както приключват няколко проучвания, 22 вътрематочният растеж също се определя от развитието на плацентата, която е уязвима към периконцептивния фолатен статус на майката. Няколко доказателства показват връзка между патологични промени в плацентата (руптура или инфаркт), прееклампсия и спонтанни аборти с неадекватни нива на фолиева киселина. Съществува и статистически значима обратна връзка между концентрацията на фолиева киселина и риска от повтарящ се спонтанен аборт, което предполага защитен ефект от повишеното ниво на фолатна фолат 23 .

Дефицит на фолиева киселина и бременност

Ниското ниво на фолиева киселина може да се дължи на неадекватен прием, неуспех при употребата му, наднормено тегло/затлъстяване, злоупотреба с алкохол и чернодробни заболявания, фенотип 677CàT, малабсорбция, тютюнопушене, недостиг на ензими и повишени изисквания по време на бременност и кърмене или смущения в лекарствата (антиконвулсанти, орални контрацептиви, наред с други) 5.24 .

Недостатъчното ниво на перицепция на фолиева киселина и ниският прием на фолиева киселина по време на бременност са свързани с голям брой вродени дефекти, свързани също с генетични и екологични фактори, които действат преди зачеването или по време на ранния етап на бременността. Вродените дефекти, които могат да бъдат видими веднага или по-късно, могат да причинят проблеми през целия живот, които засягат здравето, растежа и ученето 24 .

Един от най-честите вродени дефекти са дефектите на нервната тръба, които възникват по време на структурното развитие на нервната тръба, процес, който е завършен до 28 дни от бременността. От 90-те години на миналия век ефектът от добавката на FA върху намаляването на честотата на NTDs е известен 10 и впоследствие се наблюдава, че FA може да има защитен ефект срещу други вродени дефекти като сърдечно-съдови дисфункции, синдром на Даун, малформация на крайници, цепнатина на устните или аномалии на пикочните пътища 24,25 .

Дефицитът на фолиева киселина в периконцептивния стадий и по време на бременност не само има неблагоприятни ефекти върху ембрионалното развитие и растежа на плода, но според доказателствата има отрицателно въздействие върху здравето на майката. Мегалобластната анемия засяга приблизително 40% от бременните жени и е свързана с повишена заболеваемост и смъртност при тази група от населението. Мегалобластната анемия е типичен симптом на дефицит на фолиева киселина, който се появява в последните етапи на бременността и е свързан със спонтанен аборт, преждевременно раждане и ниско тегло при раждане, с всички последствия, обсъдени по-горе. Недостатъчното количество фолиева киселина води до дисфункция на синтеза и възстановяването на ДНК, което генерира фрагментация на генетичния материал и неуспех на клетъчното делене. Намаленото делене на червените кръвни клетки води до макроцитни кръвни клетки без функционален капацитет и, ако не се лекува, резултатът може да бъде фатален 9 .

Периконцептивна добавка с фолиева киселина

През 2001 г. Wald et al 41 демонстрират, че 0,8 mg/ден е оптималната доза FA за понижаване на нивата на tHcy. Тези данни предполагат, че добавянето с периконцептивна FA намалява както появата, така и рецидивите на NTD, което потвърждава обширни научни доказателства, събрани в Cochrane Review от De-Regil et al. Във връзка с Hcy са проведени няколко интервенционни проучвания, чиято хипотеза се основава на добавки с витамини от група В като защита срещу поведение и когнитивни нарушения. Въпреки усилията, резултатите не показват значителни доказателства, че добавките са ефективни за предотвратяване на когнитивни затруднения, което може да се дължи на несъответствия между проведените изследвания и/или на ниското им качество 42 .

Излишък на фолиева киселина и бременност

Заключения