доказателства

* Последващи доказателства: научни доказателства за ефективността и безопасността на лекарствата в ерата на медицинския нихилизъм

iPCSK-9: НОВИ ЛЕКАРСТВА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХОЛЕСТЕРОЛ, НОВА ЕРА В СЪРДЕВО-СЪДИНЕН РИСК?

Инхибиторите на моноклонални антитела на ензима про-протеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (по-долу iPCSK-9) са нови лекарства за понижаване на холестерола в плазмата. Моноклоналните антитела са подтип на имунотерапията. Имунотерапията често се използва в онкологията, но се прилага в много области на биомедицината: сърдечно-съдови заболявания (iPCSK-9), остеопороза (денозумаб), ревматоиден артрит, псориазис и др. Техните клинични резултати обикновено са скромни и имат висока цена.

IPCSK-9 са лекарства за болнично изписване в Испания. Европейската агенция по лекарствата одобри употребата на алирокумаб, първия iPCSK-9, през май 2015 г., а малко след това испанската агенция по лекарствата също даде зелена светлина. През 2018 г. еволокумаб е одобрен. Те действат чрез инхибиране на разграждането на LDL рецептора на повърхността на хепатоцита, увеличаване на клирънса на LDL-c и намаляване на плазмения LDL-холестерол.

Въпреки че са лекарства, които засега няма да бъдат използвани в първичната помощ, моята сфера на работа и повечето, които четат тази публикация, няма да ги използват, ще ги използвам като пример за степента на доказателства или тестове, необходими за тази биомедицина осъществява интервенция. В много записи на NoGracias вече е показано, че биомедицината има сериозен проблем с качеството на първичните изследвания, с невъзможен процент изследвания с положителни резултати (95%), висок процент на оттегляния (40%) и т.н. Едно от решенията, предложени за подобряване на ситуацията, е да се направят по-добри проучвания.

Трябва да спрем да приемаме, с изключение на случаите на изключителна спешност, предубедени проучвания за прилагане на интервенция. Но ние не се учим от грешките си. Отново и отново употребата на лекарства се одобрява с едно основно клинично изпитване с пристрастия. В допълнение, в това тези лекарства също служат като пример за използването на систематични прегледи и мета-анализи за избелване на наличните научни доказателства; и съжалявам, но систематичният преглед, съставен от непосилни или предубедени проучвания, ще бъде пристрастен и проблематичен систематичен преглед, независимо колко добре е направен. Като цяло проблемът в изследванията на клиничната медицина са некачествените първични проучвания и това не е фиксирано с мета-анализ, а е решено с по-добри първични изследвания

iPCSK-9: ДОКАЗАТЕЛСТВОТО

Систематичен преглед на Cochrane от 2017 г. [1] установи 20 клинични изпитвания с iPCSK-9. От 20-те клинични проучвания 13 ги сравняват с плацебо, 2 с езетимиб и 5 с езетимиб + статини. И от тези 20 само 8 са имали честота на сърдечно-съдови заболявания като мярка за резултат; останалите 12 само са изследвали дали тези лекарства понижават нивата на холестерола. Припомнете си, че клиничните изпитвания със сурогатни резултати не служат за демонстриране на ефикасността на интервенцията. Трябва да се докаже ефикасност при мерки с тежки резултати (болест, смърт), особено ако лечението е превантивно.

Към този преглед трябва да се добави ново проучване, публикувано в New England Journal of Medicine на 7 ноември 2018 г. [2], което сравнява алирокумаб с плацебо във връзка със сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с остър коронарен синдром. Така че имаме общо 9 проучвания с твърди резултати; Ще коментирам най-важните.

От проучванията, включени в прегледа, само 3 трябва да бъдат взети под внимание, тъй като останалите са малки проучвания с доверителен интервал, обхващащ 1 и следователно те не са статистически значими. Добавянето на малки изследвания към систематичен преглед или мета-анализ не решава проблема с липсата на статистическа мощ или намалява риска от фалшиво положителни резултати. По-скоро той продължава проблема и изглежда също така избелва пристрастията на дефектните първични изследвания. Систематичният преглед на проблемни първични изследвания неизбежно ще бъде проблематичен систематичен преглед. Вероятността да сгрешите при добавяне на малки изследвания без статистическа мощност е голяма [3].

Опитите, които ще бъдат разгледани в рецензията, са: FOURIER, SPIRE-1/2 и ODISSEY LONG TERMER, към които ще добавя пробата, публикувана преди няколко месеца в NEJM, ODISSEY OUTCOMES.

Като бележка към прегледа трябва да се каже, че той счита, че всички включени проучвания са изложени на висок риск от пристрастия. Защо? Защото всички те се финансират от индустрията. Cochrane счита, че простият факт на финансиране от индустрията дава на проучванията висок риск от пристрастия.

Кокранов преглед от 2017 г. [4] (който всъщност е актуализация на по-стар) вече показа, че финансираните от индустрията проучвания са по-склонни да покажат, че намесата е по-ефективна (RR 1.27) и заключенията са по-благоприятни (RR 1.34). Това пристрастие не може да бъде открито с обичайните анализи и инструменти. Това е категория за себе си, както и липсата на маскиране или липсата на рандомизация. Изпитването ODISSEY OUTCOMES, което не е включено в прегледа, тъй като е по-късно, също има висок риск от пристрастия, тъй като се финансира от индустрията.

Систематичният преглед показва, че iPCSK-9 умерено намалява честотата на сърдечно-съдови заболявания, но без да влияе върху сърдечно-съдовата смъртност или общата.

(1) ОДИСЕЙ ДЪЛГОСРОЧНО есе[5]:

При post hoc анализ, т.е. при анализ, който не е бил уточнен преди преглед на окончателните данни, е установено 48% намаление на риска от сърдечно-съдови събития. Честотата на сърдечно-съдовите заболявания не е включена в протокола, публикуван на клиничен триал.гов като мярка за резултат. Извинете, но post hoc анализ (известен още като p-хакерство) не доказва никакви хипотези. Той служи за повдигане на нова хипотеза, която трябва да бъде демонстрирана с друго проучване. Така че, въпреки че рецензентите включиха това клинично изпитване, мисля, че то трябва да бъде изключено. Той не е предназначен за изследване на честотата на сърдечно-съдови заболявания и рискът от фалшиво положителен резултат може да бъде много висок.

Само с това проучване FDA и EMA имаха достатъчно, за да одобрят пускането на пазара на алирокумаб.

Едно проучване със сурогатни или междинни изходни мерки (нисък холестерол) и с ефект върху твърди изходни мерки (CV болест), демонстрирано в post hoc анализ!

(2) SPIRE изпитание [6]

Клиничното изпитване SPIRE приключва рано; Той е проектиран да продължи 3 до 4 години и те го завършват една година. Защо? Тъй като лекарството не е ефективно и повечето пациенти развиват антитела срещу лекарството. И все пак авторите правят субанализа и казват, че лекарството е полезно при пациенти с висок риск.

Изследването е публикувано в NEJM шест месеца след като Pfizer обяви, че спира развитието на бокоцизумаб и изпитванията SPIRE 1 и 2. Причината е тази, която беше обсъдена по-рано: антителата се развиват с лекарството, с времето престава да бъде ефективно. Въпреки това, Pfizer казва, че може да бъде от полза при пациенти с висок риск, въпреки че е спрял разработването на лекарството поради неефективност. Но най-лошото е, че авторите включват проучването в прегледа на Cochrane, с резултат, който, макар и близо до статистическа значимост, е в полза на iPCSK-9.

Защо да включим лекарство, чието основно клинично изпитване е спряно като неефективно? Защо да го включвате в допълнение, с резултат, който има тенденция да бъде положителен?

Пробата SPIRE е спряна, тъй като лекарството не е ефективно, но е включено в систематичния преглед в полза на iPCSK-9. Неуспехът на бокоцизумаб, който би трябвало да постави под съмнение ефикасността на този вид лекарства, може въпреки това да направи обратното: благоприятства други лекарства от неговия клас след спирането на тяхното развитие и те не се предлагат на пазара. Публикува се в NEJM с благоприятни заключения и авторите на прегледа на Cochrane го включват с доста положителен резултат в прегледа.

В ироничен режим: боцицизумаб, след смъртта, той се връща отвъд, за да помогне на своите спътници, алирокумаб и еволокумаб. Напомня ми за филма „Призрак“. Не бих включил изследването в рецензията по очевидни причини. И ако е включен, по никакъв начин резултатът не може да бъде положителен.

(3) FOURIER изпитание [7]:

Клиничното изпитване FOURIER очевидно е най-важното от включените в прегледа и това с най-голяма тежест в заключенията.

Първичният резултат е комбиниран, т.е.съчетава няколко измервателни резултата. Не обичам комбинираните изходни мерки, защото те често са объркващи: те получават положителни резултати, като действат само по най-малко важните мерки. И не е същото да се намали смъртността от процентите на хоспитализация; всъщност смъртността може да бъде увеличена чрез намаляване на процента на хоспитализация.

Това е таблицата с резултатите от изследването. Най-важните резултати съм отбелязал с червено. Както виждаме, резултатът е положителен за първичния резултат и за първичния вторичен резултат, и двата резултата взети заедно. Разглеждайки резултатите от мерките поотделно, виждаме, че рискът от инфаркт и инсулт също е намален. Въпреки това, рискът от смърт от инфаркт и инсулт и общата смъртност не се намаляват. Всъщност изглежда, че повече хора са склонни да умират с еволокумаб, отколкото с плацебо, но без да достигнат статистическа значимост. Любопитен.

Тук имаме таблица с най-ясните положителни резултати. Таблицата показва абсолютното намаляване на риска, което е за предпочитане пред относителното, броя на хората, необходими за лечение (NNT), за да се предотврати събитие и приблизителните разходи за намаляване на това събитие. Средната цена на лечението на един пациент с еволокумаб за 26 месеца в проучването FOURIER е била 11 134,78 евро [8]. Просто трябва да умножите тази цифра по NNT и вече имаме какво струва, за да предотвратим събитие. Цената е много висока. Предотвратяването на инсулт струва почти 3 милиона евро.

Кои са основните проблеми, които могат да отклонят изследването или да затруднят тълкуването на резултатите от него?

  • Финансирано от производителя на лекарството (Amgen)
  • Силно подбрана проба което изважда външната валидност
  • Сравнителният продукт е плацебо (не е правилно, когато вече има ефективно лечение на разстройството или рисковия фактор)
  • Комбинирана мярка за резултат, с ефект само върху заболеваемостта (инфаркт, инсулт), без да се засяга CV или общата смъртност. Всъщност изглежда, че и двете показатели за смъртност са склонни да се увеличават, без да достигнат статистическа значимост, в групата на еволокумаб. Това поражда подозрение, тъй като увеличаването на смъртността може да пристрасти проучването, намалявайки степента на реваскуларизация, инфаркти и инсулти в групата на еволокумаб не защото лекарството е по-добро, а защото повече хора умират (напр. По-малко пациенти са приети, защото умират повече )
  • Ранно завършване: Проектиран е да продължи 36 месеца, но спира на 26. Това преувеличава резултата от изследването

За всички тези проблеми, изследването FOURIER е изложено на висок риск от пристрастия, както е признато от авторите на прегледа на Cochrane. Но като го включите в рецензията, изглежда, че пристрастията и проблемите са отмити. Но не, те все още са там и пак ще изкривят рецензията.

Решението за пристрастия в първичните проучвания ли е да се правят безупречни систематични прегледи? Ами не

(4) Есе на ODISSEY [2]:

И стигаме до последното клинично изпитване, публикувано през ноември 2018 г. в The New England Journal of Medicine. Финансирането се осигурява от Sanofi и Regeneron Pharmaceuticals, поради което само за тази подробност рискът от пристрастия е висок. Но също така спонсорите участват в избора на местата, където се провежда клиничното изпитване, в мониторинга на проучването, те контролират събирането на данни и анализират данните паралелно със статистиката на изследването. Това е много повече от просто финансиране.

Както обикновено, извадката е силно подбрана и ще има проблеми при екстраполиране на резултатите. Проучването има ясна пристрастност към пола, 75% от извадката са мъже. Освен това имаме още един проблемен комбиниран първичен резултат; смесете смъртността с заболеваемостта и дохода. Трябва да се внимава да се прецени коя мярка за резултат има ефект [9]. Приемът не е надеждна мярка за резултат, тъй като в до 1/3 от проучванията можем да намалим приема и да увеличим смъртността [10] .

Това са резултатите от изследването. Положителните резултати са подчертани в жълто, а отрицателните - в оранжево. Можем да забележим, че като цяло алирокумаб намалява риска от сърдечно-съдова заболеваемост с приблизително 15% (между 1 и 2% в абсолютно изражение) и се наблюдава тенденция за намаляване на сърдечно-съдовата и общата смъртност, без да се достига статистическа значимост. Тук, за разлика от проучването FOURIER, резултатите за смъртността са в съответствие с тези за заболеваемостта.

Кои са основните проблеми, които могат да отклонят изследването или да затруднят тълкуването на резултатите от него? (прилича на копие на FOURIER)

За всички тези проблеми и пристрастия, проучването ODISSEY OUTCOMES, подобно на проучването FOURIER, е изложено на висок риск да бъде фалшиво положителен.

Разглеждането на цената идва след ефективността, която, както вече обсъдих, е съмнителна. И все пак ще коментирам, че цената е много висока. Проучване за ефективност на разходите, проведено в САЩ, изчислява, че за да бъде лекарството рентабилно, цената трябва да бъде намалена с почти 87%, от 14 560 на 1974 [11].

iPCSK-9: ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  • Биомедицината не трябва да прилага лечение, чиито 2 основни проучвания имат сериозни проблеми.
  • Трябва да се помни, че лечението е превантивно (вторична профилактика), а не за подобряване на каквито и да е симптоми.
  • Въпреки факта, че имаме ефективно лечение (статини), проучванията ги сравняват с плацебо.
  • Много високата цена дори не трябва да се споменава, тъй като основният проблем е ефективността.

IPCSK-9? ... Още не, благодаря.

Себастиан Виньоли Карадори като семеен лекар и член на Съвета на директорите на NoGracias

БИБЛИОГРАФИЯ

[1] A. F. Schmidt, L. S. Pearce, J. T. Wilkins, J. P. Overington, A. D. Hingorani и J. P. Casas, „PCSK9 моноклонални антитела за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания,“ Cochrane Database Syst. Rev., април 2017.

[2] G. G. Schwartz et al., „Алирокумаб и сърдечно-съдови резултати след остър коронарен синдром“, N. Engl. J. Med., P. NEJMoa1801174, ноември 2018 г.

[3] J. LeLorier, G. Grégoire, A. Benhaddad, J. Lapierre и F. Derderian, „Разминавания между мета-анализи и последващи големи рандомизирани, контролирани проучвания.“, N. Engl. J. Med., Vol. 337, бр. 8, стр. 536–42, август 1997.

[4] Б. Л. Лунд А, „Спонсорство на индустрията и резултатите от научните изследвания,“ Cochrane Database Syst. Преп.

[5] J. G. Robinson et al., „Ефикасност и безопасност на алирокумаб при намаляване на липидите и сърдечно-съдови събития“, N. Engl. J. Med., Vol. 372, бр. 16, стр. 1489–1499, април 2015.

[6] P. M. Ridker et al., „Сърдечно-съдова ефикасност и безопасност на бокоцизумаб при пациенти с висок риск“, N. Engl. J. Med., 2017.

[7] M. S. Sabatine и сътр., „Evolocumab и клинични резултати при пациенти със сърдечно-съдови заболявания.“, N. Engl. J. Med., 2017.

[8] A. Olry de Labry Lima, V. Gimeno Ballester, JF Sierra Sánchez, A. Matas Hoces, J. González-Outón и EJ Alegre del Rey, „Икономическа ефективност и въздействие върху бюджета на лечението с еволокумаб спрямо статини и езетимиб за хиперхолестеролемия в Испания, ”Rev. Española Cardiol., vol. 71, бр. 12, стр. 1027–1035, декември 2018.

[9] I. Ferreira-González et al., „Проблеми с използването на съставни крайни точки в сърдечно-съдови проучвания: Систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания,“ Br. Med. J., 2007.

[10] L. G. Hemkens, D. G. Contopoulos-Ioannidis и J. P. A. Ioannidis, „Съгласуване на ефектите от медицинските интервенции върху приемането в болница и скоростта на реадмисия с ефекти върху смъртността.“, CMAJ, кн. 185, бр. 18, стр. E827-37, декември 2013 г.

[11] D. S. Kazi, J. Penko, P. G. Coxson, D. Guzman, P. C. Wei и K. Bibbins-Domingo, „Разходна ефективност на алирокумаб“, Ann. Стажант. Med., Vol. 170, бр. 4, стр. 221, февруари 2019