31 май 2018 г. от персонала на NCI

терапия

PARP инхибиторите действат, като блокират метод, който раковите клетки използват за възстановяване на увредената ДНК.

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) разшири одобрението на целевата терапия рукапариб (Rubraca) за лечение на жени с рак на яйчниците.

Одобрението обхваща използването на рукапариб като последващо лечение или поддържаща терапия за жени, чийто рак на яйчниците се е завърнал след първоначално лечение и чиито тумори са се свили, поне частично, по време на последващо лечение с химиотерапия, съдържаща производни. Платина. Одобрението, обявено на 6 април, обхваща и жени с рак на фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак.

Рукапариб е вид лекарство, наречено инхибитор на PARP, което спира клетките да възстановяват уврежданията на тяхната ДНК. Rucaparib, след олапариб (Lynparza) и нирапариб (Zejula), е третият инхибитор на PARP, одобрен като поддържаща терапия за жени с рецидивиращ рак на яйчниците, фалопиевата тръба или първичен перитонеален рак, които все още реагират на химиотерапии на платинена основа.

Д-р Elise Kohn, директор на гинекологичната терапия на рака в NCI отдела за лечение и диагностика на рака, обясни, че новостта на одобрението на рукапариб е, че включва одобрението на първия допълнителен диагностичен тест, който измерва възможните показатели за чувствителност към PARP. Тестът, наречен FoundationFocus CDxBRCA LOH, може да предскаже кои тумори най-вероятно ще отговорят на лечението.

При одобрение може да се предписва рукапариб без този тест. Д-р Кон обаче обясни, че резултатите от този тест - или други подобни тестове, които са формулирани - ще помогнат на пациентите и техните лекари да решат дали да използват някаква поддържаща терапия и коя ще бъде по-удобна, като се вземат предвид и медицинските проблеми на хората и цели за лечение, добави д-р Кон.

Нарушаване на възстановяването на ДНК в раковите клетки

Повечето клетки имат няколко молекулярни механизма за възстановяване на ДНК и PARP протеините са част само от един от тези механизми. Това означава, че лекарства като рукапариб, които действат чрез блокиране на активността на PARP протеините, са по-ефективни при раковите клетки, които вече имат увреждане на други механизми за възстановяване на ДНК, обясни д-р Робърт Колман, д-р Андерсън, Център за рак на Тексаския университет.

Предишни клинични проучвания на инхибитори на PARP са установили, че те работят по-добре при пациенти с мутации в гените BRCA1 и BRCA2, които играят важна роля в възстановяването на ДНК.

Продължаващите изследвания обаче показват, че инхибиторите на PARP могат да действат и при тумори с други видове дефекти за възстановяване на ДНК, включително широка категория дефекти, наречена хомоложна рекомбинационна недостатъчност (HRD). Одобрени от Rucaparib Companion Diagnostic Test тестове Тумори за дефицит на HRD и BRCA мутации.

По-малко ремонт, повече печалба

Във фазово рандомизирано проучване фаза 3, наречено ARIEL3, което доведе до ново одобрение за рукапариб, изследователи, ръководени от д-р Колман, включиха 564 жени с повтарящ се първичен перитонеален, фалопиева тръба или рак на яйчниците. ARIEL 3 е финансиран от Clovis Oncology, Inc., производител на рукапариб.

Всички жени в проучването реагираха напълно или частично на химиотерапия на основата на платина. След анализ на туморите на участниците с допълнителен диагностичен тест, изследователите разпределиха на случаен принцип 375 за получаване на рукапариб, който се дава ежедневно като таблетка, и 189 за получаване на плацебо. Жените продължават лечението, докато ракът им се влоши, когато умрат или изберат да спрат лечението поради странични ефекти или други причини.

Като цяло, жените, които са получавали рукапариб, са имали по-дълго време, преди заболяването им да се влоши (оцеляване без прогресия), отколкото жените в групата на плацебо: 10,8 месеца в сравнение с 5,4 месеца. Ползата от рукапариб е най-силна при пациенти с дефекти в репарацията на ДНК, измерена чрез допълнителен диагностичен тест. Жените с тумори на HRD, но без зародишна (наследствена) мутация в гена BRCA, които са получили рукапариб, са живели средно от 13,6 месеца без прогресия на заболяването. Жените с зародишна линия (наследствени) мутации в гена BRCA, лекувани с рукапариб, са имали средна преживяемост без прогресия от 16,6 месеца.

Сериозните нежелани реакции са по-чести при жени, които са получавали рукапариб, например анемия, гадене и главоболие. Д-р Кон обясни, че тези нежелани реакции са чести при жени, лекувани с някой от PARP инхибиторите. Двама пациенти в групата на рукапариб са починали от рак, свързан с вторично лечение, докато нито един пациент не е починал в групата на плацебо.

Изследователите в проучването ARIEL3 продължават да следват участниците с течение на времето, за да видят дали лечението с рукапариб подобрява колко дълго живеят жените като цяло (обща преживяемост).

Бъдещи пътища за PARP инхибитори

Тъй като клиницистите се чувстват по-удобно, използвайки допълнителни диагностични тестове за измерване на HRD и други биомаркери, за да оценят потенциалната уязвимост на тумора към инхибиране на PARP, д-р Coleman коментира, че "те могат да се превърнат във важни инструменти за вземане на решения".

Д-р Колман обясни, че бъдещите клинични изпитвания вероятно ще изследват по-ранното прилагане на поддържаща терапия с инхибитор на PARP при лечението на рак на яйчниците, след първоначална терапия (наречена първична поддържаща).

Изследователите също се интересуват от изучаване на PARP инхибиторите като първоначално или първоначално лечение при BRCA и не-BRCA рак на яйчниците, продължи д-р Колман.

Д-р Кон обясни, че изследванията върху инхибиторите на PARP също са разширени, за да включват комбинации с имунотерапии, като имунни инхибитори на контролни точки, и с целенасочени терапии, като цедираниб. "[Инициативата] да се проучи как да се използва активността на инхибиторите на PARP в комбинирани терапии е огромна. Това е следващата стъпка", каза лекарят.

Много от тези проучвания се основават на нови прозрения в механизмите за възстановяване на ДНК, които са получени от изследването защо някои тумори са устойчиви на инхибиране на PARP, което от своя страна доведе до разработването на нови лекарства, насочени към възстановяване на ДНК, продължи д-р.

„Това е наистина положителен цикъл, който доведе до добре дошла промяна“, заключи д-р Кон.