8 февруари 2016 г., от персонала на NCI

затлъстелите

Затлъстела мишка (вляво) и мишка с нормално тегло (вдясно).

Изследователите са идентифицирали биологичен механизъм, който може да обясни стара връзка между затлъстяването и повишения риск от колоректален рак при хората. Изследователите установяват, че прекомерният прием на калории при мишки намалява производството на хормон, който активира сигналния път, участващ в потискането на образуването на тумори в дебелото черво и ректума.

Експресията на хормона гуанилин, който се произвежда само в дебелото черво и действа там, е намалена при затлъстели индивиди.

Въз основа на резултатите си изследователите идентифицират съществуващо лекарство, линаклотид (Linzess®), което е подобно на гуанилин и чиято експресия е намалена при затлъстели индивиди. Сега лекарството се оценява в проучвания при хора за потенциала му да реагира на биологични промени, свързани със затлъстяването и повишен риск от колоректален рак.

Изследването, ръководено от д-р Скот Уолдман от университета Томас Джеферсън във Филаделфия, се появи в Cancer Research на 15 януари.

Рискът от развитие на колоректален рак е по-висок при затлъстели индивиди, отколкото сред слаби индивиди. Въпреки че тази връзка е докладвана в много проучвания, механизмът (или механизмите), чрез които затлъстяването може да насърчи рака, не е известен.

В това проучване д-р Уолдман и неговите колеги продължиха да изследват резултатите от предишни проучвания, че при хора и животни липсата на гуанилин допринася за образуването на рак на дебелото черво, като заглушава експресията на неговия рецептор в епителните клетки, които покриват червата . Този рецептор, наречен гуанилат циклаза С (GUCY2C), действа като туморен супресор чрез регулиране на честата регенерация на чревния епител.

За да проучат дали затлъстяването е свързано с този процес, изследователите са изследвали мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, която причинява затлъстяване, или диета, богата на въглехидрати, която не е предизвикала затлъстяване. Независимо с каква диета са били хранени мишките, изследователите са установили, че експресията на гуанилин е намалена и че чревният епител показва характерни туморообразуващи промени.

Освен това, щам от мишки, които не затлъстяват в отговор на диета с високо съдържание на мазнини, също показва намалена експресия на гуанилин и доказателства за свързани с рака епителни промени, когато се хранят с тази диета. За разлика от това, мишките с генетична склонност към наддаване на тегло без поглъщане на допълнителни калории поддържат нормални нива на хормона. И накрая, при затлъстели мишки, които са били хранени с високо съдържание на мазнини, концентрациите на гуанилин се нормализират след 4 седмици на диета с ограничено съдържание на калории, въпреки че мишките не са имали значителна загуба на тегло.

Тези наблюдения предполагат, че „заличаването на гуанилин. тя отразява количеството приети калории, а не вида на калориите ”или други метаболитни или възпалителни промени, често свързани със затлъстяването, пишат авторите. Този резултат беше изненада, защото именно поради тези метаболитни промени често се смята, че затлъстяването води до рак.

По-нататъшни експерименти предполагат, че излишните калории могат да намалят експресията на гуанилин чрез индуциране на стресова реакция в клетките, наречена разгънат протеинов отговор. Разгънатият протеинов отговор обикновено се активира, когато неправилно сгънати или разгънати протеини се натрупват в ендоплазмения ретикулум. Тази реакция на стрес също е замесена в различни заболявания.

"Това проучване идентифицира със значителна убеденост един от възможните механизми, свързващи колоректалния рак и затлъстяването", каза д-р Асад Умар, ръководител на изследователската група за стомашно-чревни и други ракови заболявания в отдела за превенция на рака на NCI. "Изследователите също така идентифицират възможна намеса, която може да елиминира негативните ефекти от висококалоричната диета".

Когато изследователите са използвали генетични инструменти за заместване на липсващия хормон при мишки, те са възстановили туморопотискащата активност и са предотвратили рака - дори при животни, които продължават да консумират излишни калории. "Това проучване показва, че ако можете да предотвратите хормонален дефицит, можете да предотвратите и образуването на тумори", каза д-р Уолдман в съобщение за пресата.

Линаклотид, таблетка, е структурно подобен на гуанилин и се свързва с GUCY2C рецептора. Надеждата е, че лекарството, което е одобрено за лечение на някои пациенти със синдром на раздразнените черва, може да активира рецептора на супресор на тумора и да предотврати появата на ракови промени при пациенти със затлъстяване.

NCI финансира клинично проучване в ранна фаза, оценяващо дали лечението с линоклотид може да предизвика промени в молекулярните пътища, подобни на тези, наблюдавани в това проучване.

„Ако се потвърди, че работи при хора, това ще осигури основа за проучвания за превенция на колоректалния рак при хора“, каза д-р Умар.