Испанската асоциация по педиатрия има за една от основните си цели разпространението на строга и актуална научна информация за различните области на педиатрията. Anales de Pediatría е органът за научно изразяване на асоциацията и представлява превозното средство, чрез което сътрудниците комуникират. Той публикува оригинални трудове за клинични изследвания в педиатрията от Испания и страни от Латинска Америка, както и преглед на статии, изготвени от най-добрите специалисти във всяка специалност, годишните съобщения на конгреса и протоколите на Асоциацията, както и ръководства за действие, изготвени от различните общества/Специализирани Секции, интегрирани в Испанската асоциация по педиатрия. Списанието, еталон за испаноезичната педиатрия, е индексирано в най-важните международни бази данни: Index Medicus/Medline, EMBASE/Excerpta Medica и Index Médico Español.

физика

Индексирано в:

Index Medicus/Medline IBECS, IME, SCOPUS, Разширен индекс за научно цитиране, Доклад за цитиране на списания, Embase/Excerpta, Medica

Следвай ни в:

Импакт факторът измерва средния брой цитати, получени за една година за произведения, публикувани в публикацията през предходните две години.

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Синдромът на Crigler-Najjar (SCN) е нарушение на метаболизма на билирубина, състоящо се от тотален (тип 1) или частичен (тип 2) дефицит на ензима UDP-глюкуронилтрансфераза (UGT). От изоформите на този ензим само UGT1A1 е този, който допринася значително за процеса на конюгация на билирубина при хората. При SCN тип 1 дефектът се състои от делеции, мутации или вмъквания във всеки от 5-те екзона, които съставят гена UGT1A1 на дългото рамо на хромозома 2, което ще произведе преждевременни стоп кодони или замествания на аминокиселина, които ще попречат на правилното транскрипция на иРНК и ще произведе болестта чрез нейното автозомно-рецесивно предаване 2,3. От своя страна, при SCN от тип 2 промяната се състои от заместване на аминокиселина, като по този начин се намалява каталитичната активност на ензима, докато при синдрома на Gilbert това, което се случва, е, че UGT1A1 гена съдържа последователност TATAA над 4,5 .

SCN е описан за първи път през 1952 г. от Crigler и Najjar 6, отнасяйки се до 6 деца от 3 семейства, които са представили тежка жълтеница с преобладаване на непряк билирубин през първите дни от живота и които са починали поради querníctero преди 2-годишна възраст. възраст. Счита се, че SCN тип 1 има честота 0,6 случая на милион жители и досега в медицинската литература са регистрирани около 70 случая 7 .

Ако ензимният дефицит е пълен (SCN тип 1), индиректната концентрация на билирубин (BI) често надвишава 20 mg/dl, в дуоденалния аспират няма конюгирани остатъци от билирубин и няма отговор на лечение с индуциращи ензими. фенобарбитал 8.9. При тези пациенти рискът от querníctero е значителен, което затъмнява прогнозата им, ако не се започне лечение 6,10. Това неврологично усложнение представлява основният риск при лечението на тези деца, така че клетъчната некроза възниква в ганглиите на основата, хипокампуса, ядрото на малкия мозък и сивото вещество 6,10,11, произведено от депозита на BI, който, чрез преминаване на кръвно-мозъчната бариера при високи дози, инхибира синтеза на РНК и протеини и променя метаболизма на въглехидратите и митохондриалното дишане. Напротив, когато ензимният дефицит е частичен (SCN тип 2), BI рядко надвишава 20 mg/dl, има отговор на фенобарбитал и курсът е по-доброкачествен и с малка вероятност от развитие на querníctero 12 (Таблица 1).

Лечението се състои в прилагането на фототерапия 13, която превръща фракцията IXalpha-ZZ на BI в изомер, способен да се екскретира в жлъчката. Могат да се свържат жлъчни хелатори като калциеви соли или холестирамин и в случай на остро повишаване на BI, което може да доведе до необратими неврологични промени, плазмаферезата може да се използва за бързо намаляване на нивата на BI. Въпреки това, единственото лечебно лечение, което понастоящем е трансплантация на черен дроб 14,15. Целта на изследването е да се анализира еволюцията на пациентите с диагноза SCN.

Пациенти и методи

Преглеждат се медицинските досиета на 7 пациенти с диагноза SCN тип 1, които са били проследявани от хепатологичната служба на нашата болница между 1987 г. и 2004 г. Събират се: дата на раждане и пол, наличие на фамилна анамнеза за кръвно родство или други заболявания на генетичното предаване, възрастта на диагностициране, времето на проследяване, методът, използван за поставяне на диагнозата и клиничното протичане, като се набляга на неврологичната ситуация и вариацията на BI цифрите в зависимост от интеркурентните заболявания и предписаното лечение.

Пациентите са 3 момчета и 4 момичета, две от тях близнаци хомозиготи. В две семейства е имало кръвно родство в първа и четвърта степен, а в 4 случая здрави братя и сестри; останалите бяха само деца. От децата трима имаха член на семейството с диагноза болест на Гилбърт: в един случай майката, в друг майката и братовчед по майчина линия, а в трети отдалечен братовчед по бащина линия. По същия начин, при хомозиготни пациенти близнаци, двамата родители и 2 здрави братя и сестри многократно са имали нива на BI повече от 1,5 mg/dl.

Жълтеница се наблюдава при всички деца през първите 3 дни от живота и приемането, което мотивира диагнозата SCN, настъпва между 4-ия и 60-ия ден (средно 19,5 дни). По това време пациентите са имали BI стойности между 12,5 и 32 mg/dl (средно 20 mg/dl). При всички тях параметрите на чернодробната функция бяха нормални и нямаше признаци на хемолиза.

Диагностично потвърждение е направено в четири от случаите чрез изследване на промените в гена UGT1A1 (Таблица 2). При един от пациентите е открита промяна на вмъкването за 4 нуклеотида (TACC) след нуклеотид 490 в екзон 1 на гена и пациентът е хомозиготен за този дефект и всеки родител е хетерозиготен. Още един от пациентите се оказа съединение хетерозиготно за мутациите nt609del24bp (от майката) и 1305-2 A> G (от бащата), но нито една от тези мутации не беше описана дотогава. Накрая беше установено, че двете близнаци са хомозиготни за мутацията R336W на същия ген. От останалите 3 случая единият е диагностициран чрез определяне на пълната липса на активност на ензима UGT в чернодробната тъкан, докато на другите 2 деца е поставена диагноза SCN поради липсата на конюгиран билирубин в дуоденалния аспират и поради липсата на отговор на лечение с фенобарбитал.

Средното проследяване на пациентите в услугата е 8,3 години (вариращи от 14 месеца до 17 години). Настоящата възраст на децата варира от 2 години до 20 години и 8 месеца (средно 10,9 години).

При 2-те хомозиготни близнаци проследяването е било до 20-годишна възраст. Те са диагностицирани в края на първия месец от живота и оттогава са лекувани с фенобарбитал с частичен отговор на него. По време на проследяването те са имали колебания в BI въз основа на спазването на лечението и появата на интеркурентни процеси (фиг. 1). На един от пациентите е поставена диагноза на 13-годишна възраст с идиопатична тромбоцитопенична пурпура, устойчива на лечение с кортикостероиди и гама глобулини, и която се нуждае от спленектомия за лечението си; друг пациент има камъни в жлъчката. Досега чернодробната трансплантация не е била разглеждана при тези пациенти, тъй като те имат нормално психомоторно развитие с показатели на BI, поддържани през по-голямата част от тяхното развитие под 25 mg/dl.

Фигура 1. Еволюция на двамата близнаци.

Сред 2-те трансплантирани пациенти (фиг. 2) диагнозата е поставена и през първия месец от живота и е започнато лечение с фототерапия и фенобарбитал. При един от тях трансплантацията е извършена на 2 години и 5 месеца, след доказателства за постоянно повишено BI над 25 mg/dl с отказ от фототерапия от родителите и признаци на прогресивно неврологично влошаване с аксиална хипотония, неспособност за седене и ходене, загуба на език и припадъци. Електроенцефалограмата (ЕЕГ) показва генерализирана забавена мозъчна активност с видими лезии при ядрено-магнитен резонанс (MRI) в бифронталното и бипариеталното бяло вещество, както и в таламуса и опашката (фиг. 3). По същия начин беше открито значително забавяне в отговор на стимули от слуховите и зрителните пътища. Въпреки добрия контрол на BI след трансплантацията, пациентът продължава с тежко психомоторно забавяне и умира 9 месеца след интервенцията поради синдром на Budd-Chiari в присадката. Другият е трансплантиран на 3-годишна и 4-месечна възраст поради лош контрол на BI числата с фототерапия. След трансплантацията метаболизмът на билирубина се нормализира и има благоприятна еволюция.

Фигура 2. Еволюция на 2 трансплантирани пациенти преди интервенцията (снимка: фототерапия).

Фигура 3. Ядрено-магнитен резонанс на пациента с трансплантиран querníctero.

Друг пациент е диагностициран на 18-дневна възраст поради появата на неврологични изменения, съвпадащи с пик на BI от 32 mg/dl (фиг. 4). Оттам той започна с интензивна раздразнителност и гърчове, за да продължи с изразена хипотония и тежко психомоторно изоставане. В ЕЕГ се открива дефицит в организацията и интеграцията на мозъчната електрическа активност, при ЯМР се наблюдава увеличаване на сигнала в базалните ганглии (путамен и палидус) поради глиоза, без да се намери отговор в предизвиканите потенциали на слуховия и визуален път. Оттогава лечението с фототерапия се поддържа между 6 и 10 часа на ден и с хелатори на жлъчна сол, поради което той се поддържа с BI

Фигура 4. Еволюция на пациента, който е представил querníctero.

Останалите 2 пациенти сега са на 2 и 6 години и са диагностицирани съответно на 60 дни и една седмица от живота. И двамата се лекуват с фототерапия между 9 и 16 часа на ден и с хелатори на жлъчна сол. С това те поддържат BI

Фигура 5. Еволюция на двамата пациенти с очаквана нагласа (снимка: фототерапия).

Фактът, че SCN и синдромът на Gilbert са причинени от промени в гена UGT1A1, обяснява високата честота на фамилната анамнеза с този синдром сред пациентите с SCN (3 от нашите 7 деца). От друга страна, констатацията сред 7-те случая на мутации, които не са описани дотогава, може да бъде оправдана от малкото диагностицирани пациенти до момента, така че по-голямата част от възможните мутации все още не са открити.

Диагностичното съмнение за това заболяване трябва да се направи възможно най-рано при всяко новородено с индиректна хипербилирубинемия без признаци на хемолиза и с нормална чернодробна функция. Потвърждението ще бъде извършено по-късно с генетичен анализ 2,3,6, въпреки че пълното отсъствие на ензима в чернодробната тъкан или липсата на конюгиран билирубин в дуоденалния аспират също може да бъде доказано 8,9 .

Първоначалното лечение се основава на фототерапия 13, която се прилага за променлив брой часове, което при пациентите в нашето проучване е било минимум 6 часа на ден. Това лечение е по-малко ефективно след пубертета поради увеличаването на дебелината и пигментацията на кожата и намаляването на повърхността спрямо общата телесна маса. Към фототерапията могат да се добавят и други лечения, като фенобарбитал, който е ензимен индуктор, благоприятстващ действието на UGT (теоретично би бил полезен само при SCN тип 2), както и хелатори на жлъчни соли (холестирамин, калциеви соли), които инхибират реабсорбцията на BI в червата, намалявайки ентерохепаталната циркулация. Плазмаферезата може да се използва за бързо понижаване на нивата на BI по време на криза. Не е ясно над коя концентрация на BI в кръвта настъпва неврологичното увреждане, отговорно за querníctero, въпреки че изглежда, че рискът се увеличава с цифри, по-високи от 25 mg/dl 7 .

Трансплантацията на черен дроб, независимо дали е ортотопна или спомагателна, понастоящем е единственото лечебно лечение 14,15. Тъй като това лечение не е без усложнения и може също така да ограничи качеството на живот, важно е да се оцени показанието за всеки пациент спрямо риска от страдане от querníctero. Като цяло се счита за разумно да се трансплантира след 3 години живот, тъй като след това усложненията на трансплантацията са значително намалени, но преди юношеството, когато фототерапията губи ефективност.

Други терапевтични алтернативи могат да включват използването на Sn-мезопорфирин, който е структурен аналог на хем групата, способен да блокира мястото на хем оксигеназата, където започва превръщането на хема в билирубин. Частта от хем, чиято конверсия в билирубин по този начин е прекъсната, не се натрупва в тъканите, а се екскретира непокътната чрез жлъчната система. Ефикасността на това лекарство все още не е доказана поради малко опит. Трансплантацията на хепатоцити 17-19 е нова възможност за лечение, която крие по-малко рискове в сравнение с чернодробната трансплантация, тъй като гарантира чернодробна функция в случай на отхвърляне на присадените клетки и избягва проблема с липсата на донори, но поради Напротив, тя не елиминира необходимостта от имуносупресия и предполага само частично подобряване на заболяването, без да има ясни доказателства за дългосрочната функционалност на клетките. И накрая, други техники за генна терапия, въпреки че са обещаващи, са проведени само експериментално при лечението на различни генетични заболявания.

В заключение може да се каже, че това рядко заболяване е трудно за лечение, тъй като всички те крият значителни рискове и намаляват качеството на живот на пациентите. Важно е да се направи индивидуален анализ, насочен към поддържане на стойностите на BI не по-високи от 25 mg/dl, за да се намалят шансовете за querníctero.