Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в Основния теоретичен курс по онкология и семинари, организиран от Центъра за превантивна онкология на Университета в Чили между 6 април и 10 август 2005 г.

яйчници

Въведение

Човешката матка, особено ендометриалното отделение, е една от тъканите, чиято функция се регулира главно от циркулиращи стероиди с яйчников произход. Всъщност, по време на фоликуларната фаза на яйчника (или фаза на пролиферация в ендометриума), естрадиолът (Е2), произведен от развиващите се фоликули, индуцира клетъчна пролиферация в ендометриума, а след овулацията, прогестерон (P4), произведен от жълтото тяло (лутеална фаза), насърчава диференциацията на ендометриалните клетки (секреторна фаза) (Фигура 1).

Фигура 1. Човешки яйчници и менструален цикъл

Следователно, при ендокринно-метаболитни ситуации, свързани с отклонения в кръвната концентрация на някои хормони и протеини, какъвто е случаят с поликистозния синдром на яйчниците (PCOS), процесите, които протичат в ендометриума и начина, по който клетките реагират на променени биологични стимули, може да бъде засегната.

Общи характеристики на поликистозния синдром на яйчниците

СПКЯ е една от патологиите, най-често свързани с безплодие и повтарящи се аборти. Това е силно разпространено разстройство при жени в детеродна възраст, засягащо между 5 и 10% от тази група жени (1). Характеризира се с функционален хиперандрогенизъм, в допълнение към менструални нарушения и хиперинсулинемия, свързани с инсулинова резистентност, при 50% до 60% от пациентите с СПКЯ (2). Освен това, не само серумни нива на андроген се откриват при пациенти със СПКЯ, но и нива на естроген, докато нивата на Р4 са намалени (3). Инсулиновата хиперсекреция, заедно с свръхекспресията на ензима P450cl7 (отговорен за андрогенния синтез в какалните клетки на яйчниковия фоликул), повишава интраовариалните андрогени и фоликуларното развитие се спира. Следователно настъпва натрупване на малки подкоркови фоликуларни кисти и обемът на яйчниците се увеличава, което дава характерния ултразвуков образ на този синдром (Фигура 2).

Фигура 2. Ултрасонография на яйчници на пациент с СПКЯ

Въпреки факта, че СПКЯ е идентифициран преди повече от 60 години (4), съвременните познания го показват като синдром с голяма хетерогенност на фенотипите и представящ множество аномалии; следователно неговата етиопатогенеза все още не е установена и може да включва комбинация от генетични и екологични фактори. В допълнение, този синдром представлява основен здравословен проблем за жените, с последици отвъд ендокринните и репродуктивните аномалии и е свързан със заболявания като диабет тип 2, хипертония, променена надбъбречна функция и сърдечно-съдови заболявания (2, 3).

Предишни проучвания съобщават, че ендометриумът на жените с СПКЯ се държи по различен начин от ендометриума на нормалните жени, което се доказва от значително увеличение на повтарящите се аборти (1%), в сравнение с нормалната популация (0,34%) (5, 6). В допълнение, ендокринното-метаболитно състояние, присъщо на СПКЯ, е свързано с по-голяма вероятност от развитие на ендометриална хиперплазия (35,7%), както показват проучвания, които установяват връзка между нулепородите жени, страдащи от СПКЯ и ендометриалната хиперплазия (7, 8) от които 60, 15 и 25% са класифицирани съответно като прости, сложни и хиперплазии с цитологична атипия (8). От друга страна, беше съобщено, че състоянието на СПКЯ представлява по-висок относителен риск (3,1) от развитие на рак на ендометриума (9, 10, 11) (Фигура 3). Многофакторният характер на PCOS и неговата хетерогенност затруднява познаването на факторите, свързани с PCOS, които повишават риска от развитие на хиперплазия и рак на ендометриума, но те включват затлъстяване, естрогенно действие, което не се компенсира от Р4, нулипарност, хипертония, захарен диабет тип 2 и менструални нарушения, всички свързани с СПКЯ (12).

Фигура 3. СПКЯ се свързва с повишено производство на андрогени в яйчниците, което води до менструални нарушения и дефицит на Р4. От друга страна, повишеното затлъстяване увеличава ароматазната активност, което води до повишени нива на бионалични естрогени. В допълнение към естрогените и P4, високите нива на инсулин, характерни за висок процент жени с СПКЯ, също насърчават развитието на рак на ендометриума, намалявайки кръвните нива на глобулин, свързващ стероидния хормон (SHBG), увеличавайки бионаличните нива на естрогени, които могат да дифузират в ендометриална тъкан (Фигура, модифицирана от Отзиви за природата 4: 579-590, 2004).

Ендометриални стероидни рецептори

Известно е, че стероидните действия в тъканите, включително ендометриума, се медиират от специфични рецептори, които са важни транскрипционни фактори за многобройни гени, най-вече тези, свързани с клетъчната пролиферация и контрола на клетъчния цикъл. Рецепторната експресия се контролира силно от циркулиращи стероиди, така че променените плазмени концентрации от тях могат да доведат до нарушаване на експресията на ендометриалния рецептор, с отрицателни последици върху имплантацията и/или жизнеспособността и диференциацията на ендометриалните клетки. От друга страна, през последните години беше установено, че транскрипцията, медиирана от естрогенни рецептори, може да бъде стимулирана чрез механизми, независими от лигандите и които включват втори път за пратеник, като MAPK, които стимулират фосфорилирането в сериновите остатъци на рецептора, което може да са тъканно специфични (13).

Естрогенни рецептори на ендометриума. При физиологични условия ефектът на естрогените върху ендометриалната тъкан може да бъде постигнат чрез различните изоформи, които рецепторите представят. Доказано е, че естрогените (главно Е2) упражняват своето действие чрез две рецептори изоформи, алфа и бета, кодирани съответно от два различни гена, разположени на хромозоми 6 и 14. Експресията на двата рецептора се увеличава от действието на циркулиращия естроген по време на пролиферативната фаза на нормалния менструален цикъл. Алфа изоформата обаче се изразява за предпочитане в нормален човешки ендометриум, в ендометриум на пациенти с PCOS и в рак на ендометриума (14, 15, 16). Преобладаването на всяка от тези изоформи е тъканно зависимо и в някои случаи е описано противоположно действие между рецепторните подтипове, тъй като те са свързани с техния лиганд. Освен това, като се има предвид способността на двете изоформи да образуват не само хомоднери, но и хетеродимери, разликите в съотношението алфа/бета, както при нормални, така и при патологични условия, могат да имат важни функционални последици.

Корегулатори и тяхното действие върху човешкия ендометриум. В допълнение към рецепторните изоформи, специфичността на действието на стероидите се регулира от протеини, наречени корегулатори, които принадлежат към семейството на протеините p160, наред с други, и могат да бъдат коактивиращи или копресиращи медиирани от стероидни рецептори генна транскрипция (30, 31, 32). Вероятно свръхекспресията на ко-активатори или ко-репресори в определена тъкан води съответно до увеличаване или намаляване на чувствителността на тази тъкан към действието на стероидите; следователно е важно да се вземе предвид относителната концентрация между тези сърегулатори. Коактивиращото действие се произвежда чрез стабилизиране на предварителното иницииране на транскрипционен комплекс или чрез способността на тези коактиватори да рекрутират хистон-ацетилтрансферази, които поради дестабилизиращото си действие на електростатични връзки в ДНК могат да увеличат достъпа на транскрипционните фактори към промотора, благоприятстващ транскрипцията (33). От друга страна, корепресорите набират деацетилази, които подтикват хроматина да приеме по-компактна структура, която потиска транскрипцията (33).

Ендометриална хомеостаза и нейната дисрегулация

Тъй като ендометриумът е под контрола на половите стероиди, неговата хомеостаза се регулира от хормони по време на менструалния цикъл и следователно е обект на процеси на ремоделиране, чрез менструация, пролиферация и диференциация на ендометриалните клетки. По време на тези процеси има специфичен баланс между апоптоза и пролиферация, както в епитела, така и в стромата (37, 38) и промените в този баланс могат да бъдат физиологични, както се случва по време на менструалния цикъл, но действието на естрогените не е така. регулиран от Р4, който е типичен за жени с СПКЯ, може да доведе до хиперплазия и рак на ендометриума (39, 40). Съществуват обаче и други пътища на ендометриална канцерогенеза (41, 42).

От горната история става ясно, че стероидите, особено естрогените, играят решаваща роля в регулирането на жизнеспособността на ендометриалните клетки. Известно е също, че инсулинът има митогенно действие и следователно е регулатор на клетъчната пролиферация в различни тъкани. В този контекст е важно да се подчертае, че при проучвания на ядрения антиген Ki-67, който е маркер за клетъчна пролиферация, се наблюдава увеличаване на пролиферацията в ендометриума на пациенти с PCOS, при липса на апоптоза (43 ). Следователно изглежда разумно да се предположи, че пациентите с СПКЯ имат нарушена регулация на хомеостазата на ендометриума.

Наскоро се предлага да се направи преоценка на връзката между СПКЯ и рак на ендометриума (2), поради проучване, проведено от Hardiman et al. (44), в което се установява, че няма солидни епидемиологични проучвания, които да показват тази връзка, главно поради това, че в продължение на десетилетия различни групи по света използват различни критерии за диагностициране на СПКЯ. Скорошно съобщение обаче подчертава, че менструалните нарушения (олиго или аменорея), затлъстяването, хиперинсулинемията и намалената концентрация на SHBG са свързани както с PCOS, така и с рак на ендометриума (45), следователно тези пациенти, освен че страдат от ендокринно-метаболитни нарушения и репродуктивни проблеми, те биха имали по-голяма вероятност от развитие на ендометриална хиперплазия и/или рак. Като се има предвид това, е необходимо да се извършат повече изследвания, които ни позволяват да познаем механизмите, които контролират клетъчния растеж и делене в ендометриума на жени с СПКЯ, тъй като до момента няма изследвания в това отношение.

Регулатори на апоптоза в нормален и патологичен човешки ендометриум. Протоонкогенът Bcl-2 кодира протеин, който при физиологични условия контролира пропускливостта на митохондриите (46) и ендоплазмената ретинала (47) и инхибира апоптозата, блокирайки освобождаването на цитохром С (48, 49, 50) . Този протеин представя циклични вариации в нормалния ендометриум, което предполага връзка с хормоналните нива (51), а свръхекспресията му е свързана с неопластична трансформация (52, 53). Описано е, че експресията на Bcl-2 варира по време на клетъчна трансформация в различни човешки тумори (54) и че тя се поддържа при пред-злокачествени лезии, намалявайки, когато настъпи промяната в злокачествеността. Освен това се предполага, че Е2, заедно с неговия рецептор, регулира ендометриалната експресия на Bcl-2 (55), което е свързано с повишената експресия на този протеин в ендометриума на жени с СПКЯ в сравнение с нормалния ендометриум ( 43).

От друга страна, Bax функционира като туморен супресорен ген и кодира протеин, който упражнява проапоптотичен ефект (49, 47, 48), чрез освобождаване на митохондриален цитохром С, който активира каспази, ефекторни ензими на апоптотичния процес (47). Наскоро беше установено, че експресията на протеина Bax е значително намалена в ендометриума на пациенти със СПКЯ по отношение на експресията на Bcl-2 (43). От друга страна се съобщава, че Bax се експресира в ендометриална хиперплазия, докато липсва при 20,7% от ендометриалните карциноми; тази загуба на експресия е свързана с мутация в Bax гена (56).

Регулаторни молекули на клетъчния цикъл в нормален и патологичен човешки ендометриум. Широко известно е, че нормалната клетъчна пролиферация се регулира от взаимодействието между циклини, циклин-зависими кинази (CDK), циклин-зависими киназни инхибитори (CKI) и продукти на протоонкогени и туморни супресорни гени (57, 58, 59, 60). В допълнение са предложени няколко механизма, чрез които Е2 да регулира протеините, участващи в клетъчния цикъл и в клетъчната пролиферация, в нормална ситуация; Сред тях са предложени: индукция на експресия на циклин D1; регулирането на субклетъчното разпределение на CKIs p21 и p27; свързването на циклин D1 с естрогенния рецептор, повишаване на транскрипционната му активност и фосфорилиране на естрогенния рецептор чрез активността на Cdk2 (61).

В проучвания върху животни е доказано, че Е2 намалява времето, през което клетките са във фаза G1 и насърчава прехода G1/S на маточните епителни клетки in vivo (62). От друга страна, хормоналните ефекти върху клетъчния цикъл също се модулират локално от растежни фактори както в нормалния ендометриум, така и при рака на ендометриума (63). От друга страна, докладите от литературата показват, че циклините показват промени в ендометриума с хиперплазия и рак на ендометриума в сравнение с нормалните; по този начин се съобщава, че циклин А корелира положително с експресията на Ki67 (64). Няма обаче история, която да показва какво се случва с циклините в ендометриума на пациенти с СПКЯ.

Известно е, че във фаза G1 циклините образуват комплекси с CDKs, за да се свържат с протеина на ретинобластома (Rb) и да го инактивират чрез фосфорилиране и че това води до освобождаване на протеина E2F и прогресия към S фазата на клетъчния цикъл (65). Rb протеинът обикновено се експресира в ендометриума в пролиферативна фаза и в ендометриума с хиперплазия, постепенно намалявайки неговата експресия към рак на ендометриума (66). Все още обаче не е проучено дали има връзка между експресията на този протеин и стероидните рецептори или вътреклетъчните концентрации на естрогени. От друга страна, способността на циклинови/CDK комплекси да фосфорилират Rb се инхибира от CKIs инхибитори, които потискат киназната активност на циклинови/CDK комплекси, което води до спиране на клетъчния цикъл (59, 67). Интересното е, че се наблюдава намаляване на ядрената експресия на CKI p27 в ендометриума на пациенти със СПКЯ в сравнение с нормалния ендометриум, което е свързано с увеличаване на ядрената експресия на CDK-2 при тези пациенти (43).

Регулаторните свойства на клетъчната пролиферация са описани и при протеини с туморно потискащо действие, като PTEN (Фосфатазата и хомологът на тензин се изтриват в хромозома Десет) (69), който се откроява със своето регулаторно действие върху клетъчната пролиферация и междуклетъчната адхезия. Сред описаните ефекти са: намаляване на нивата на циклин D1; увеличете тези на инхибитора р27 (70); и активират проапоптотични молекули чрез Akt-зависими и независими пътища (71). Протеинът PTEN има тирозин фосфатазен домен и също има общи характеристики с тензин, пептид, свързан с актинови нишки и участващ в междуклетъчните адхезионни механизми. Поради своята фосфатазна функция, той може да противодейства на действието на киназите и да регулира клетъчната пролиферация; и поради своята хомология с тензин, той може да служи като мост между цитоскелета и мембранните протеини, като интегрини или рецептори за растежни фактори или инсулин. Важното е, че това взаимодействие помага на клетката да разпознае извънклетъчния матрикс на тъканта, към която принадлежи.

Мутации в гена PTEN (33,3%) са открити при ендометриални хиперплазии, същото като при рак на ендометриума (45,8%) и се смята, че както при Ras мутациите, PTEN мутациите могат да представляват ранни събития от ендометриалната канцерогенеза (72, 73, 74). Мутациите в PTEN водят до фосфорилиране на протеина Akt, който при тези условия упражнява важно антиапоптотично действие. По този начин се наблюдава увеличение на фосфорилирания протеин Akt в ендометриума на пациенти с СПКЯ, със и без хиперплазия, което съвпада с липсата на апоптоза и с намаляването на експресията на p27 в ендометриума на тези пациенти (43).

Заключения

Няма съмнение, че метаболизмът на стероидите на нивото на човешкия ендометриум е от значение за постигане на нормална функция на тази тъкан, както на нивото на репродуктивния процес, така и на клетъчната пролиферация, апоптоза и диференциация, така че ендометриумите, подложени на към хормоналните аномалии на микросредата, както се случва при СПКЯ, не изпълняват адекватно репродуктивната функция, тъй като предотвратяват имплантирането на ембриона или изпитват несъгласуваност между пролиферацията и апоптозата, което представлява друг фактор, който може да доведе до неадекватен или патологичен растеж на ендометриума при жените с този синдром.

Ендокринно-метаболитното състояние, присъщо на СПКЯ, е отличен пример за анормалното действие на стероидите върху регулаторите на клетъчния цикъл. Поради тази причина са необходими повече изследвания, които да помогнат за идентифицирането на ранните маркери на хиперплазия и рак на ендометриума, както и при локализирането на терапевтични цели при тези пациенти. Гореизложеното придобива особено значение, ако се счита, че това са жени в детеродна възраст, които освен че страдат от ендокринно-метаболитни и репродуктивни нарушения, са изложени на риск от развитие на рак на ендометриума.