Безопасност на Орлистат при лечение на наднормено тегло и затлъстяване
(Проучване за фармакологична бдителност)

Обосновка на проучването

Затлъстяването е сериозен здравословен проблем, който засяга> 300 милиона души по света, което представлява 50% увеличение само за 7 години (1). В ситуации, при които индексът на телесна маса (ИТМ) е над 25 Kg/m2 (наднормено тегло) или над 30 Kg/m2 (затлъстяване) и при наличие на съпътстващи заболявания, фармакотерапията може да бъде допълнение към модификациите на начина на живот, за да предизвика дълго -термична загуба на тегло (2, 3, 4).

Орлистат е обратим инхибитор на панкреатичната и стомашната липаза, който действа в лумена на червата и се абсорбира минимално. Следователно неблагоприятните ефекти са почти изцяло свързани с чревния тракт. Следователно, орлистатът може да бъде свързан с полутечни изпражнения, мазни изпражнения, фекална спешност и фекална инконтиненция. Преминаването на масло в изпражненията също има потенциала да разтвори мастноразтворимите витамини, увеличавайки загубата им при движение на червата (5). Проучванията показват, че свързаните с Орлистат стомашно-чревни събития са с лека до умерена интензивност и ограничени до 1-2 епизода на пациент. Освен това ефектите се проявяват по-често през първите 12 седмици от лечението, като повече от половината се проявяват през първия месец (6).

Постмаркетинговото наблюдение е от съществено значение, тъй като базата данни за безопасност на наскоро лицензирани лекарства е ограничена от броя и характеристиките на засегнатите пациенти.

Целта на това проучване е да се оцени безопасността на Орлистат при лечението на наднормено тегло и затлъстяване.

Пациенти и методи

Настоящото е проучване за фармакологична бдителност, в което са включени 102 пациенти, които имат като критерии за включване ИТМ> 25 и възраст между 12 и 75 години; и като критерии за изключване: пациенти със синдром на хронична малабсорбция, със свръхчувствителност към Орлистат, бременни или кърмещи жени.

Изходните контроли бяха извършени след един месец, два месеца и три месеца лечение. Пациентите бяха оценени от лекар специалист и диетолог; получаване на Orlistat в средна доза от 120 mg два пъти дневно, за период от три месеца.

Методологията, използвана за събиране и анализ на нежелани събития (AE), позволява подробна характеристика на профила на безопасност на Orlistat. AE се събират при всяко посещение, като се задават на пациентите въпроси като: „Чувствахте ли някакви проблеми или представяхте ли симптоми от последното ви посещение? Всички промени във връзка с изходните състояния на пациента бяха описани, независимо от това дали изследователят счита, че е свързан с лечението или не.

Въз основа на опита от предишни предклинични и клинични проучвания, промените в моделите на дефекация са очакван ефект, като се вземе предвид фармакологичната активност на Orlistat. За да се гарантира еднаквост на термините, използвани от изследователя за всички нежелани събития, беше използван модифицираният речник WHO/CIBA-GEIGY (Таблица 1).

нежелани събития
Всички термини със звездичка са записани като нежелани събития. Термините без звездичка могат да представляват вариации в нормалните модели на дефекация, поради което се считат за нежелани събития само когато са описани от пациента като обезпокоителни.

По същия начин беше установена субективна качествена класификация на интензивността, според степента на дискомфорт на пациента за всяко нежелано събитие: леко, умерено и тежко.

Използван е описателен статистически анализ на всички нежелани събития, настъпили през периода на изследването. Честотата на нежеланите събития е изчислена по честота, със съответната оценка на тенденцията по време на лечението.

Проучени са общо 102 пациенти, чиято средна възраст е 41,03 години (възрастов диапазон: 13-72), от които 10 (9,8%) са мъже и 92 (91,2%) са жени.

При едномесечно лечение: 13 пациенти не са показали нежелани събития (12,74%). 61 пациенти (59,80%) са показали метеоризъм с изпражнения, от които 49 са леки, 10 умерени и 2 тежки. Фекална спешност е имала 50 пациенти (49,01%); от тях 41 са били леки, 7 умерени и 2 тежки. Мазната евакуация представи 65 пациенти (63,72%), като 45 са с лека интензивност, 20 умерени и нито един тежък. Повишена дефекация е докладвана от 62 пациенти (60,78%), 38 от тях са леки, 21 са умерени и 3 са тежки. Фекална инконтиненция представи 29 пациенти (28,43%), от които 25 са леки, 4 са умерени и никой не е тежък. Обрив (кожна реакция) при лечение е бил представен само от един пациент (0,98%) и е бил лек. В раздела за други нежелани събития е докладван случай на запек (0,98%) с умерена интензивност (Графика 1).

Графика 1. Неблагоприятни събития към месец на лечение с Орлистат.


След два месеца лечение: 16 пациенти не са показали нежелани събития (15,68%). 46 пациенти (45,09%) са показали метеоризъм с изпражнения, от които 39 са леки, 6 са умерени и 1 е тежък. Фекална спешност е имала 42 пациенти (41,17%); от тях 37 са били леки, 4 умерени и 1 тежки. Мазна евакуация представи 57 пациенти (55,88%), като 45 са с лека интензивност, 12 умерени и нито един тежък. Повишена дефекация е отчетена от 50 пациенти (49,01%), 33 от тях са леки, 16 умерени и 1 тежка. Фекалната инконтиненция е показала 24 пациенти (23,52%), от които 22 са леки, 2 са умерени и никой не е тежък. Обрив за лечение не е представен. В раздела за други нежелани събития също не са докладвани симптоми (графика 2).

Графика 2 Неблагоприятни събития два месеца Лечение с орлистат.


След три месеца лечение: 25 пациенти не са имали нежелани събития (24.50%). 30 пациенти (29.41%) са имали метеоризъм с отделяне на фекалии, от които 26 са леки, 4 са умерени и нито един не е тежък. Фекална спешност е имала 29 пациенти (28,43%); от тях 26 са леки, 3 са умерени и никой не е тежък. Мазна евакуация представи 48 пациенти (47,05%), като 40 са леки, 8 умерени и нито един тежък. Повишена дефекация е отчетена от 33 пациенти (32,35%), 25 от тях са леки, 7 умерени и 1 тежка. Фекална инконтиненция е представила 18 пациенти (17,64%), от които 17 са леки, 1 умерен и нито един тежък. Обрив (кожна реакция) при лечение не е представен. В раздела за други нежелани събития не са докладвани случаи (графика 3)

От описаните по-рано данни може да се заключи, че основните нежелани реакции от страна на стомашно-чревния тракт се проявяват в по-голяма степен през първия месец от лечението с Орлистат при 120 mg/ден, с тенденция към намаляване на честотата и интензивността на втория и третия месец на лечението. (Графика 4).

Графика3 Неблагоприятни събития три месеца Лечение с орлистат

Графика 4 Тенденция на стомашно-чревни нежелани събития с Orlistat по отношение на времето на лечение.

Настоящото проучване показва, че основните нежелани събития от лечението с Орлистат при средна доза от 120 mg два пъти дневно имат стомашно-чревен характер (метеоризъм, фекална спешност, мазни изпражнения, повишено изхождане и фекална инконтиненция) и с лека интензивност. Тези резултати са свързани с тези, открити в други проучвания за безопасност на Orlistat.

В мета-анализ на фармакологията за лечение на затлъстяване са идентифицирани 29 проучвания на Orlistat, които показват увеличение на диарията (относителен риск 3,40); метеоризъм (RR = 3,10); коремно раздуване, коремна болка и диспепсия (RR = 1,8) при пациенти, лекувани с Orlistat в сравнение с плацебо. Пет проучвания съобщават за по-високи случаи на диария от броя на записаните пациенти. Тези данни показват, че орлистат причинява значителни клинични стомашно-чревни странични ефекти (7).

В друго проучване с 35 304 пациенти, най-често съобщаваните събития през първия месец от лечението са липса на ефикасност (639, 4,0% от кохортата), диария (371, 2,3%) и загуба на тегло (230, 1,4%). ). Клиничните нежелани събития са: диария, загуба на тегло, коремна болка, непоносимост, метеоризъм, гадене и повръщане, изпражнения с изпражнения, фекална инконтиненция (не е демонстрирана), неуточнени странични ефекти (не е демонстрирана), неразположение (не е демонстрирана) и вагинит/вулвит (не е показано). Има 54 случая на вагинит/вулвит по време на лечението с Орлистат (8).

В проучването XENDOS общата честота на нежеланите ефекти е сходна при двете групи на лечение (орлистат и плацебо), с изключение на по-високата честота на стомашно-чревни ефекти. Повечето от тях са с лека или умерена интензивност и се появяват през първата фаза на лечението. През първата година от лечението делът на пациентите, които са имали поне един стомашно-чревен ефект с Orlistat или плацебо, е 91% спрямо 65%, съответно, докато съответните стойности през четвъртата година са 36% спрямо 23%. През 4-годишния период делът на пациентите с поне един сериозен неблагоприятен ефект е сходен в групите на Orlistat и плацебо (13% срещу 15%). Пропорциите на сериозните стомашно-чревни ефекти също са сходни в плацебо (n = 32; 2%) и орлистат (n = 32; 2%) групи. Не са приписвани смъртни случаи на изследваното лекарство (9).

1. Лечението с орлистат се понася добре от пациентите, включени в проучването.
2. Нежеланите събития се ограничават предимно до стомашно-чревната система, поради механизма на действие на лекарството.
3. През трите месеца на лечението, най-честата нежелана реакция на стомашно-чревния тракт е мазната евакуация, последвана от увеличаване на честотата на евакуации.
4. Тенденцията за поява на нежелани събития намалява значително след третия месец от лечението с Орлистат.
5. Нито един пациент не се е отказал от проучването поради нежелани събития.