Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Skin е списание, насочено към продължаващо обучение по дерматология. Поради тази причина неговият интерес не се ограничава само до дерматолога, а се простира до лекарите, които започват тази специалност, тези, които изпълняват функциите си далеч от големите болнични центрове, и онези лекари неспециалисти, които ежедневно трябва да се сблъскват с дерматологични проблеми в вашата ежедневна практика. За да постигне тази цел, списанието е структурирано със секции: Новини, Рецензии, Водещи знаци/Диференциална диагноза, Случаи за диагностика, Кожа в ежедневната практика, Кожа в контекста на медицината и нейните специалности, Дерматологична терапия, наред с други. Редакционният комитет на списанието гарантира както строгостта, качеството, практическия интерес и дидактическия капацитет, благодарение на внимателния подбор на теми и автори, както и на разнообразието от таблици и иконография, които използва.
Индексирано в:
Следвай ни в:
CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още
SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.
SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.
През 1996 г. бяха широко въведени нови комбинирани терапии за контрол на HIV-1 инфекция, базирани на нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NRTI), протеазен инхибитор (PI) и впоследствие ненуклеозидни инхибиторни аналози. Обратна транскриптаза (NNRTI). С по-дългото преживяване на тези пациенти се появява нов синдром, характеризиращ се с преразпределение на телесните мазнини заедно с метаболитни аномалии, известни като „липодистрофия на пациенти с ХИВ“ (LDHIV).
Първият описан случай е свързан с лечението с индинавир през 1997 г. 1; по-късно Carr et al 2 дефинират подробно синдрома, при който се появява периферна липодистрофия заедно с дислипидемия и инсулинова резистентност във връзка с лечението с протеазни инхибитори.
LDHIV е процес, който се различава по честота и тежест. Периферната загуба на мазнини се появява предимно при някои пациенти, докато други показват метаболитни промени преди морфологичните промени да станат очевидни.
Тъй като загубата на мазнини настъпва постепенно в продължение на месеци или години, ранното разпознаване на LDHIV е трудно, особено при пациенти със затлъстяване и жени. Няколко допълнителни метода са използвани за откриване на промени в телесните мазнини, като компютърна томография, ядрено-магнитен резонанс, ултрасонография или двуенергийна рентгенова абсорбциометрия (DEXA), въпреки че нито един от тях не е общоприет.
Ако към всичко това добавим липсата на установени диагностични критерии или липсата на съгласувани допълнителни тестове, не е изненадващо, че разпространението на LDHIV е толкова променливо (от 8 до 84%, със средна стойност 42%) 3. Честотата се увеличава с продължителността на антиретровирусното лечение. По отношение на местоположението лицето е най-често засегнатата област (45%), следвано от крайниците (42%), корема (39%), ръцете (39%), седалището (36%) и гръбначно-цервикалната част регион (4%) 4 .
Преразпределение на телесните мазнини
Налице е симетрична загуба на мастна тъкан от лицето (фиг. 1) и крайниците. Засегнатите пациенти приемат фалшив мускулест атлетичен външен вид и характерна мъртва фация. При някои пациенти тази загуба на мазнини съвпада с натрупване на мастна тъкан около шията, в дорзоцервикалния гръбначен стълб („биволска гърбица“) (фиг. 2), горната част на багажника и интраабдоминалната област 5. Висцералните мазнини се увеличават, като по този начин поддържат запасите от телесни мазнини в отговор на наблюдаваните метаболитни промени.
Фигура 1. Липоатрофия на лицето.
Фигура 2. «Биволска гърбица».
При някои пациенти, особено жени, се наблюдава растеж на гърдите, въпреки че не е ясно дали това е за сметка на мастна или жлезиста тъкан.
Тази фенотипна промяна представлява важна физическа стигма за тези пациенти и може да намали терапевтичното придържане 6 .
Мастната тъкан, класически считана за запас от енергия, изпълнява сложни ендокринни, метаболитни и имунни функции. Адипоцитът е единствената клетка, специално пригодена да натрупва големи количества мастни киселини под формата на триацилглицерол (TG). Други тъкани имат други механизми за регулиране на излишните мастни киселини. Черният дроб е способен да превръща TG в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и мускулите намаляват съдържанието на липиди чрез увеличаване на мускулната активност. От друга страна панкреасът има само компенсаторно бета-окисление и следователно е по-уязвим към липоапоптоза в лицето на излишните мастни киселини, което обяснява появата на диабет при пациенти със затлъстяване 7 .
При липса на адипоцити, както при липодистрофиите, малките калорични излишъци причиняват отлагане на TG в неадипозни тъкани, с последствие от чернодробна стеатоза, инсулинова резистентност, неинсулинозависим захарен диабет и различна степен на кардиомиопатия.
50-70% от пациентите, лекувани с протеазни инхибитори, развиват дислипидемия, докато хипергликемия се среща при до 20% от пациентите, подложени на лечение с протеазни инхибитори, но 62% имат нарушен толеранс към глюкозата 8 .
14% от пациентите, лекувани с NRTI, имат хипергликемия, а 7% имат захарен диабет.
«Биволската гърбица» при пациенти с LDHIV е по-свързана с хиперинсулинемия, отколкото с дислипидемия 9 .
Метаболитни ефекти, вторични на антиретровирусното лечение, като дислипидемия и инсулинова резистентност, увеличават ендотелните увреждания и насърчават проатеросклеротично състояние 10,11. Затова трябва да избягвате други рискови фактори като тютюн, да контролирате хипертонията и да насърчавате упражненията и правилната диета.
ФАКТОРИ НА РИСКА НА LDHIV
Протеазни инхибитори
Появата на LDHIV е описана заедно с всички протеазни инхибитори, особено индинавир, ритонавир и саквинавир. Кумулативната вероятност за LDHIV е оценена на 3,2% на 6-месечно лечение, 10,7% на 12-месечно, 62,5% на 24-месечно и 75% на 30-месечно. .
Нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза
Както ламивудин (3TC), така и ставудин (d4T) са свързани с необичайно преразпределение на телесните мазнини, неразличимо от наблюдаваното при пациенти с протеазни инхибитори. Тези пациенти обаче съобщават също за загуба на тегло, умора, гадене, хепатомегалия, чернодробна дисфункция и високи концентрации на млечна киселина, типични за нарушена митохондриална функция 12 .
ХИВ инфекция
Развитието и тежестта на LDHIV са пряко свързани с продължителността на HIV инфекцията. Тежестта на инфекцията, определена от нисък брой CD4, е свързана с появата на липоатрофия 13. Ранното започване на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART) в по-малко напреднали стадии на заболяването може да сведе до минимум риска от LDHIV.
Хранителен статус, възраст, пол и раса
Пациентите с наднормено тегло преди да получат HAART с протеазни инхибитори са по-склонни да имат биволска гърбица и уголемяване на гърдите, но по-ниска честота на липоатрофия на лицето и глутеума в сравнение с лица без наднормено тегло. От друга страна, ниското тегло преди началото на лечението определя по-тежка липодистрофия 14 .
По-възрастните пациенти са склонни да имат по-голяма телесна мастна маса, което може да модулира промените в преразпределението на мазнините, наблюдавани при LDHIV. За разлика от това, връзката между възрастта и LDHIV може да бъде медиирана от по-големия брой делеции в митохондриална ДНК (mtDNA), които се срещат естествено при стареене 15 .
Жените с LDHIV придобиват по-андроиден фенотип с талия: тазобедрени съотношения, по-близки до тези на мъжете, което се свързва с хиперинсулинемия, хиперандрогенемия, с повишен тестостерон и съотношението лутропин: фолитропин и хиперлипидемия 16 .
Белите са изложени на по-висок риск от LDHIV, отколкото афро-американците 17 .
Патогенеза на LDHIV
За LDVIH са предложени няколко патогенни теории, въпреки че най-широко приета е митохондриалната токсичност. NRTI са производни на аденозин, хистидин, гуанозин и тимидин, които осигуряват алтернативни субстрати за полимерази. Инхибиторният ефект на NRTI върху полимеразите е по-голям при ХИВ обратна транскриптаза> pol-γ DNA> pol-β DNA> pol-α DNA = pol-ε DNA 18. Репликацията на mtDNA се извършва чрез гама полимераза, така че NRTIs също биха повлияли mtDNA.
Дефектната репликация на mtDNA може да доведе до дефектна активност на митохондриалните ензими, изменение на OXPHOS, фосфорилативната верига, което увеличава производството на лактат, което завършва с митохондриална апоптоза (фиг. 3).
Фигура 3. NRTI митохондриална токсичност, включваща промяна в дихателната верига и изчерпване на митохондриалната ДНК.
Способността да повлияе на митохондриалната гама ДНК полимераза е по-голяма при залцитабин> диданозин> ставудин> ламивудин> тенофовир> зидовудин> абакавир 19 .
Доказано е, че лечението с NRTI е свързано с изчерпване на mtDNA в адипоцитите, измерено чрез количествена PCR. Средното изчерпване на зидовудин е 52,1%, докато на ставудин е 87,1% 20 .
ЦИТОКИНИ, АДИПОЦИНИ И LDHIV
Плазмените концентрации или генната експресия на различните адипокини се променят при LDHIV. Увеличението в плазмата на провъзпалителните цитокини и промяната в експресията и/или производството на адипокини от мастна тъкан може да бъде от решаващо значение при ремоделирането на мазнините и метаболитните промени при тези пациенти. Мазнините от пациенти, които не са лекувани с антиретровирусна терапия, показват променена генна експресия на адипокините лептин и адипонектин, както и тези, участващи в диференциацията на адипоцитите, метаболизма и митохондриалната функция. Това би обяснило, че самият HIV-1 ще окаже първо вредно въздействие върху адипоцитите и че по-късно, с въвеждането на антиретровирусно лечение, морфологичните вариации, характерни за липодистрофичния синдром, ще станат физически очевидни 22 .
Циркулиращото количество адипонектин намалява при пациенти с преразпределение на мазнините в сравнение с пациенти без липодистрофия. Известна е връзката между ниските концентрации на адипонектин и инсулиновата резистентност, въпреки че не е възможно да се определи дали тази метаболитна промяна е причина или следствие от намаляването на адипонектина 23,24 .
Локалната експресия на лептин и адипонектин мРНК намалява в мазнините на засегнатите пациенти, докато експресията на тРНК на тумор некротизиращ фактор (TNF) алфа, интерлевкин (IL) 6 и IL-8 се увеличава 25,26 .
Хетерозиготните за промоторната област на 238G/A на TNFα са по-склонни да прогресират до LDHIV, отколкото нехетерозиготните пациенти, с 1,7 пъти по-висок риск. .
Стимулиращият капацитет на 1c изоформа на SREBP-1 (стерол-регулаторен елемент-свързващ протеин) в диференциацията на адипоцитите е известен. Експресията на иРНК на SREBP-1c е значително намалена при пациенти с LDHIV, което е свързано с намалена адипогенеза и инсулинова резистентност 28 .
Протеазните инхибитори (по-малко ампренавир) биха променили зреенето на A/C ламин, предизвиквайки нарушаване на ядрената архитектура, което би могло да причини ядрена дислокация на SREBP-1c 29 и следователно дисфункция на адипоцитите .
Експресията на гена в увеличената дорзоцервикална мазнина или „биволската гърбица“ се различава от мазнините на други места при пациента с LDHIV, което показва различен патогенетичен механизъм за това локално натрупване на мазнини 32 .
Повишени серумни концентрации на IFNα се наблюдават при пациенти с липодистрофия, с положителна корелация с тези на холестерола, триглицеридите, VLDL и аполипопротеина В 33. IFNα увеличава липолизата чрез директен механизъм в мастните клетки или индиректно чрез стимулиране на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза, увеличаване на концентрациите на кортизол, норепинефрин и глюкагон и намаляване на клирънса на триглицеридите. Като цяло IFNα допринася за дислипидемията, наблюдавана при пациенти с LDHIV, и се явява най-добрият маркер за липидни промени при тези пациенти.
Въпреки че имунното възстановяване е предложено като патогенен механизъм за LDHIV, проспективната оценка на телесните промени при лекуваните пациенти показва, че загубата на мазнини в крайниците настъпва след периода на най-голямо имунно възстановяване, което прави етиологията малко вероятно за възстановяване на имунната система при LDHIV.
В обобщение, според различни доказателства, протеазните инхибитори са по-свързани с натрупването на висцерална мазнина и метаболитните промени, характерни за липодистрофичния синдром, докато NRTIs причиняват митохондриална токсичност и са по-важни за развитието на периферна загуба на мазнини.
Суспендирането на протеазни инхибитори като терапевтична стратегия не е доказано ефективно за възстановяване на телесните мазнини, въпреки че метаболитните промени могат да се подобрят. Терапевтичното заместване с абакавир е свързано с подобрение, макар и рядко видимо, при загуба на мазнини 34 .
Идентифицирането на някои антиретровирусни лекарства с по-голям капацитет да произвеждат липодистрофия означава, че от самото начало се обмислят различни терапевтични режими, а настоящите проучвания са насочени към разработване на нови лекарства с по-малко или никакво въздействие върху адипоцитите.
След като се установи липодистрофия, има няколко възможности за пълнене за възстановяване на загубата на подкожен обем, типична за LDVIH.
Полимолочната киселина L е одобрена в Европа от 1999 г. и от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) в САЩ от 2004 г. за лечение на свързана с ХИВ липоатрофия на лицето. Персистентността на продукта е 3 години или повече и единственият страничен ефект, наблюдаван при 3 години проследяване, е образуването на подкожни папули, по-осезаеми от видимите, в 11% от случаите 35 .
Друг широко използван пълнителен продукт е триизмерен омрежен полимер, принадлежащ към семейството на полиалкилимидите (Bio Alcamid ®). Това е физически стабилен продукт, който след имплантацията предизвиква образуването на постоянна биологична капсула, откъдето произтича и концепцията за ендопротезиране. Използва се и липофилинг, който се състои от собствената трансплантация на мазнини на пациента, което понякога се усложнява от тежката липоатрофия на някои пациенти 36 .
Като медицинско лечение при пациенти с централно затлъстяване, соматотропинът се използва за своите липолитични и окислителни свойства в доза от 4 mg/ден в продължение на 12 седмици. Лечението е придружено от намаляване на подкожната подкожна висцерална мастна тъкан, но също и от намаляване на мастната тъкан в крайниците и увеличаване на глюкозата. Този последен ефект представлява важно ограничение за употребата на соматотропин при тези пациенти, тъй като това би влошило инсулиновата резистентност 37 .
Използването на тиазолидиндиони, агонисти на адипогенния фактор PPARγ, може да бъде от полза като лечение за липоатрофия и подобряване на инсулиновата чувствителност. Той обаче е придружен от намаляване на липопротеиновия холестерол с висока плътност и увеличаване на липопротеиновия холестерол с ниска плътност, което влошава дислипидемията, характерна за липодистрофичния синдром 38 .
Въпреки че са предложени множество патогенетични механизми при свързаната с HIV-1 липодистрофия, много неизвестни остават в патогенезата на това своеобразно разпределение на телесните мазнини и при появата на метаболитни нарушения. Вероятно множество генетични и вирусологични фактори, масивното производство на цитокини, причинено от самата инфекция и/или възстановяването на имунната система и ефектът от различните антиретровирусни лечения се намесват съвместно в развитието на този липодистрофичен синдром.