Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване

Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини

Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове

Следвай ни в:

управление

Въвеждането на HIV-1 протеазни инхибитори (PI) като част от мощните антиретровирусни схеми доведе до безпрецедентно намаляване на заболеваемостта и смъртността, свързани с HIV-1 инфекция. Интензивните режими на PI обаче не са в състояние да унищожат HIV-1 инфекцията, а поддържащите режими с по-ниска сила от първоначалния интензивен режим не могат да поддържат потискане на репликацията на HIV-1. Тези данни предполагат, че поне засега трябва да се поддържа интензивна антиретровирусна терапия за дълъг период от време или може би за цял живот, за да се постигне трайно потискане на вирусната репликация.

Продължителното лечение с интензивни антиретровирусни схеми, които включват PI, се свързва с метаболитни нарушения и промени в разпределението на телесните мазнини, които заедно се наричат ​​синдром на липодистрофия. Въпреки че повечето проучвания свързват появата на липодистрофия с PI лечение, други изследвания я свързват с антиретровирусни лекарства, различни от PI, или с хроничната еволюция на самата инфекция с HIV-1. Независимо от етиопатогенезата на синдрома на липодистрофия, този проблем не е бил описан преди въвеждането на PI нито в естествената история на HIV-1 инфекция, нито като неблагоприятен ефект от антиретровирусното лечение.

Метаболитни ефекти на лечението с протеазни инхибитори

В краткосрочен план лечението с PI се придружава от увеличаване на телесното тегло и подобряване на хранителния статус на заразените с HIV-1 пациенти. В по-дългосрочен план той е свързан с отрицателни метаболитни ефекти като непоносимост към глюкоза или захарен диабет, хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия и липодистрофия.

Има причини да се счита, че метаболитните ефекти, свързани с лечението с PI, могат да имат обща патогенеза. Няколко проучвания показват връзка между различни метаболитни промени при пациенти, лекувани с PI: инсулинова резистентност и хиперлипидемия, инсулинова резистентност и липодистрофия, хиперлипидемия и липодистрофия и инсулинова резистентност, хиперлипидемия и липодистрофия. Освен това, в нашия клиничен опит, развитието на липодистрофия е почти неизменно предшествано от хипертриглицеридемия и инсулинова резистентност. Следователно изглежда разумно да се счита, че всички тези метаболитни промени имат обща патогенеза.

Хипертриглицеридемия (но не захарен диабет или липодистрофия) е идентифицирана като усложнение на HIV-1 инфекцията преди наличието на PI. Хипертриглицеридемия при пациенти със СПИН, известна преди въвеждането на PI, е свързана с повишаване на някои цитокини като интерферон- *, интерлевкин 6 и фактор на туморна некроза (TNF), които са показателни за прогресирането на заболяването от HIV-1. Единственото метаболитно разстройство, свързано с PI, което е съобщено преди пускането на пазара, е хипертриглицеридемия при пациенти, лекувани с ритонавир. Впоследствие няколко автори съобщават за хипертриглицеридемия, свързана с другите PI на пазара. Преди употребата на PI, пациентите с HIV-1 инфекция са имали хипохолестеролемия. Въпреки това, хиперхолестеролемията е описана по-често при PI. Разпространението на хиперлипидемията при пациенти, заразени с HIV-1 и лекувани с PI след една година, е относително високо (> 50%).

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за първи път съобщава за възможността за захарен диабет във връзка с употребата на PI през юни 1997 г., описвайки 83 случая на диабетно начало или влошаване на съществуващ диабет. Диабетът, свързан с лечението на PI, е тип 2, въпреки че терапевтичните нужди на пациенти с диабет тип 1 могат да се увеличат след започване на лечението с PI. Разпространението на симптоматичната хипергликемия при пациенти, заразени с HIV-1, лекувани с PI след една година, е ниско (Липодистрофия

Липодистрофията е идентифицирана като страничен ефект от PI терапия след хиперлипидемия и хипергликемия. Това може да се обясни с факта, че клиничните прояви на липодистрофия се появяват бавно и неочаквано. През лятото на 1997 г., около година след въвеждането на IP в Съединените щати, някои интернет адреси като www.pinkpage.com и www.thebody.com описват анекдотични доклади за процес, състоящ се от увеличаване на коремната обиколка (фиг. 1) че пациентите са обозначени като „crixbelly“ (на испански е получил превода на „crixipanza“). Този ефект първоначално се свързва с индинавир, въпреки че по-късно се наблюдава при пациенти, лекувани с някой от съществуващите PI.

Фиг. 1. Мъж със значително натрупване на коремни мазнини.

Няма консенсусно определение за липодистрофия, което позволява стандартизиране и сравняване на изследвания по тази тема. Това се дължи отчасти на факта, че докладваните клинични прояви на липодистрофия не са хомогенни. Тези прояви обаче могат да бъдат групирани в 2 общи категории: тези с преобладаване на централното затлъстяване и тези с преобладаване на периферна загуба на мазнини. Неотдавнашно изследване на напречно сечение на пациенти, лекувани с PI, описва, че метаболитните промени, свързани с липодистрофия, са сходни по вид и разпространение, независимо дали преобладава централното затлъстяване или периферната загуба на мазнини.

Няколко автори са описали пациенти, които са развили централно затлъстяване под формата на повишена висцерална мастна тъкан, хипертрофия на млечната жлеза или натрупване на цервикална или интерскапуларна мазнина („биволска гърбица“) (Фиг. 1-3). Пациентите, лекувани с PI с централно затлъстяване, също са имали намаляване на подкожната коремна мастна тъкан в сравнение с контролите без липодистрофия. От друга страна, по-голямата част от пациентите с централно затлъстяване са имали повишаване на телесното тегло от началото на лечението с ИП.

Фигура 2. Жена с централно натрупване на мазнини (млечна хипертрофия и коремно затлъстяване) и периферна загуба на мазнини (тънки ръце и крака).

Фиг. 3. Жена, която е развила натрупване на мазнини в междулопаточната област («биволска гърбица»).

Други автори са описали пациенти с преобладаване на периферна загуба на мазнини (фиг. 4-7). В един от тези доклади пациентите с липодистрофия имат относителна загуба на тегло в сравнение с контролите без липодистрофия.

Фиг. 4. Мъж с подкожна загуба на мазнини, което му придава атлетичен вид.

Фиг. 5. Мъж с характерна загуба на мазнини от торбичката Bichat (бузи).

Фиг. 6. Мъж с атрофия на седалището.

Фиг. 7. Жена с тънки крака.

Чрез преглед на литературата е възможно да се провери, че клиничният вид на някои промени в разпределението на телесните мазнини може да зависи от продължителността на лечението с ИП. Положителните ефекти от лечението с PI върху теглото и хранителния статус са докладвани след много кратко време (3-6 месеца). Появата на липодистрофия е описана при пациенти, които обикновено са имали повече от 6 месеца лечение с PI. Промените в разпределението на телесните мазнини изглежда се развиват по-рано при тези с централно преобладаване на затлъстяването (средно време, 6 месеца), отколкото при тези с преобладаване на периферна загуба на мазнини (средно време, 12 месеца).

Трудно е да се определи разпространението на липодистрофия, тъй като диагнозата на това образувание се основава на субективни клинични определения. Оценките за разпространение варират в широки граници в зависимост от дефиницията на липодистрофия, дизайна на изследването, географския район и времето от започване на лечението с PI. По този начин, съобщените нива на разпространение на липодистрофия варират между 2% и 84% след 3-18 месеца лечение с PI.

Патогенеза на синдрома на липодистрофия

Патогенезата на синдрома на липодистрофия не е известна. Подозира се обаче, че това е свързано с въвеждането на PI при антиретровирусно лечение. Преди въвеждането на PI, метаболитните параметри, съобщени при клинично стабилни пациенти с HIV-1 (нормални или повишени плазмени триглицериди, намален плазмен холестерол и повишена чувствителност към инсулин), са различни от тези, наблюдавани във връзка с PI (хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия и намалена чувствителност към инсулин). Някои автори спекулират относно възможните патогенетични механизми на синдрома на липодистрофия. Тези хипотези, макар и различни в детайли, се съгласяват, че PI не са специфични за HIV-1 протеазата и могат да инхибират някои човешки протеини, участващи в липидния метаболизъм и въглехидратите.

Плазмените липидни стойности и инсулиновата чувствителност могат да се използват за прогнозиране на развитието на липодистрофия и следователно трябва да бъдат включени в рутинните лабораторни измервания, които да се извършват периодично при пациенти, лекувани с PI. Хиперлипидемията и инсулиновата резистентност са добре разпознати сърдечно-съдови рискови фактори в общата популация и са включени анекдотично като рискови фактори за преждевременна коронарна артериална болест при пациенти, лекувани с PI, въпреки че някои популационни проучвания не потвърждават този риск след това. Повече от един година на ПИ лечение. Следователно, стратегии за предотвратяване или намаляване на хиперлипидемия и инсулинова резистентност трябва да бъдат проучени, преди да се развие липодистрофия.

Диетата и физическите упражнения могат да допринесат за подобряване на централното затлъстяване и намаляване на повишените плазмени липидни стойности, поради което те трябва винаги да бъдат съветвани от самото начало при пациент със синдром на липодистрофия. Пушенето е предотвратим рисков фактор, който трябва да бъде силно обезсърчен при пациенти с прояви на синдром на липодистрофия.

Като цяло считаме, че благоприятните ефекти от лечението с ИП надвишават възможните отрицателни метаболитни ефекти, които могат да се появят. Въпреки това, ако пациент, лекуван с PI, ефективно развие прояви, съответстващи на синдрома на липодистрофия, решението да продължи с PI или не ще зависи от тежестта на метаболитните промени, нивото на потискане на репликацията на HIV-1, тяхната история на антиретровирусно лечение, и предпочитанията на пациента за модифициране на стандартно IP интензивно лечение към интензивно лечение без IP. Тройните антиретровирусни схеми, при които протеазният инхибитор (стандартни схеми) се заменя с ненуклеозид или трети нуклеозид, имат подобна антиретровирусна сила в средносрочен план (6-12 месеца) при нелекувани преди това пациенти.

Достъпните мастни натрупвания като биволска гърбица или хипертрофия на млечната жлеза са отстранени хирургично, но не и в случай на затлъстяване на корема, тъй като натрупването на мазнини е интраабдоминално. Премахването на биволската гърбица при някои пациенти не е последвано от незабавен рецидив, въпреки че нейната дългосрочна полза е неизвестна.

Не на последно място, липодистрофията е нежелана модификация на физиономията, която може да има сериозни психологически последици за пациентите, които страдат от нея. Качеството на живот и спазването на антиретровирусното лечение могат да бъдат сериозно компрометирани от появата на липодистрофия. Независимо от лечението, което се счита за най-подходящо за лечение на синдрома на липодистрофия, при всички пациенти трябва да се има предвид възможността за предлагане на адекватна психологическа подкрепа.

Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, Cooper DA. Синдром на периферна липодистрофия, хиперлипидемия и инсулинова резистентност при пациенти, получаващи HIV протеазни инхибитори. СПИН 1998; 12: F51-F58.

Carr A, Samaras K, Chisholm DJ, Cooper DA. Патогенеза на свързана с HIV-1-протеаза инхибитор периферна липодистрофия, хиперлипидемия и инсулинова резистентност. Lancet 1998; 352: 1881-1883.

MP Dube, Johnson DL, Currier JS, Leedom JM. Хипергликемия, свързана с протеазен инхибитор. Lancet 1997; 350: 713-714.

Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Доброкачествена симетрична липоматоза, свързана с протеазни инхибитори. Lancet 1997; 350: 1596.

Henry K, Melroe H, Huebsch J, Hermundson J, Levine C, Swensen L et al. Тежка преждевременна коронарна артериална болест с протеазни инхибитори. Lancet 1998; 351: 1328.

Henry K, Melroe H, Huebesch J, Hermundson J, Simpson J. Atorvastatin и gemfibrozil за свързани с протеаза инхибитор липидни аномалии. Lancet 1998; 352: 1031-1032.

Herry I, Bernard L, de Truchis P, Peronne C. Хипертрофия на гърдите при пациент, лекуван с индинавир. Clin Infect Dis 1997; 25: 937-938.

Kotler DP, Rosenbaum K, Wang J, Pierson RN. Изследвания на телесния състав и разпределението на мазнините при заразени с ХИВ и контролни субекти. J Acquir имунодефицитен синдром Hum Retrovirol 1999; 20: 228-237.

Lo JC, Mulligan K, Tai VW, Algren H, Schambelan. "Биволска гърбица" при мъже с ХИВ-1 инфекция. Lancet 1998; 351: 867-870.

Magde S, Kinloch-de-Loes S, Mercey D, Johnson MA, Weller IVD. Липодистрофия при пациенти, наивни към HIV протеазни инхибитори. СПИН 1999; 13: 735-737.

Martínez E, Casamitjana R, Conget I, Gatell JM. Свързана с протеаза инхибитор хиперинсулинемия. СПИН 1998; 12: 2077-2079.

Martínez E, Gatell J. Метаболитни аномалии и използване на HIV-1 протеазни инхибитори. Lancet 1998; 352: 821-822.

Martínez E, Conget I, Lozano L, Casamitjana R, Gatell J. Реверсия на липодистрофия след преминаване от HIV-1 протеазни инхибитори към невирапин. СПИН 1999; 13: 805-810.

Miller KD, Jones E, Yanovski JA, Shankar R, Feuerstein Y, Fallon J. Висцерално натрупване на коремна мазнина, свързано с употребата на индинавир. Lancet 1998; 351: 871-875.

Miller KK, Daly PA, Sentochnik D, Doweiko J, Samore M, Basgoz NO et al. Синдром на псевдо-Кушинг при пациенти, заразени с човешки имунодефицитен вирус. Clin Infect Dis 1998; 27: 68-72.

Roth VR, Kravcik S, Angel JB. Разработване на мастни накладки на шийката на матката след терапия с инхибитори на човешкия имунодефицитен тип 1 протеаза. Clin Infect Dis 1998; 27: 65-67.

Saint-Marc T, Poizot-Martin I, Partisani M, Fabre J, Touraine JL. Синдром на липодистрофия при пациенти, получаващи стабилна нуклеозидно-аналогова терапия [резюме 653]. 6-та конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции. Чикаго, 1999.

Saint-Marc T, Touraine JL. Ефекти на метформин върху инсулиновата резистентност и централното затлъстяване при пациенти, получаващи ефективна терапия с протеазен инхибитор [резюме 672]. 6-та конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции. Чикаго, 1999.

Sellmeyer DE, Grunfeld C. Ендокринни и метаболитни нарушения при инфекция с вирус на човешка имунна недостатъчност и синдром на придобита имунна недостатъчност. Endocr Rev 1996; 17: 518-532.

Stricker RB, Goldberg B. Наддаване на тегло, свързано с терапия с инхибитори на протеаза при пациенти, заразени с HIV. Res Virol 1998; 149: 123-126.

Stricker RB, Goldberg B. Натрупване на мазнини и HIV-1 протеазни инхибитори. Lancet 1998; 352: 1392.

Torres R, Unger K. Ефектът на рекомбинантния човешки хормон на растежа върху свързаното с протеаза-инхибитор малтретиране на мазнини [резюме 675]. 6-та конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции. Чикаго, 1999.

Viraben R, Aquilina C. Липодистрофия, свързана с индинавир. СПИН 1998; 12: F37-F39.

Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jäger H, Dieterle C et al. Лечение с протеазни инхибитори, свързани с периферна инсулинова резистентност и нарушен перорален глюкозен толеранс при пациенти, заразени с HIV-1. СПИН 1998; 12: F167-F173.

Walli RK, Michl GM, Bogner JR, Goebel FD. Ефекти на PPAR-активатора троглитазон върху свързаната с протеаза-инхибитор периферна инсулинова резистентност [резюме 673]. 6-та конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции. Чикаго, 1999.