ЗАБОЛЯВАНЕ VON GIERKE: НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В ШОФИРАНЕТО

тенденции

ЗАБОЛЯВАНЕ НА VON GIERKE: НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В УПРАВЛЕНИЕТО

DOENÇA DE VON GIERKE: NOVAS TENDNCIAS БЕЗ ЛЕЧЕНИЕ

ХОРХЕ АРМАНДО ДАЗА КАРДЕНАС а *

да се Доктор и хирург на Военния университет в Нуева Гранада

Получено: 13 февруари 2012 г. Прието: 23 май 2012 г.

Ключови думи: Дефицит на глюкоза 6 фосфат, болест на фон Гирке, заболяване за съхранение на гликоген тип I, трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Ключови думи: Глюкозо-6-фосфатазна недостатъчност, болест на фон Гирке, заболяване за съхранение на гликоген тип I (GSD I), трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Според Von Gierke, известен също като гликогеноза тип I, това е документ, произведен от дефицита на каталитичната единица G6Pase-a, отговорен за хидролизата на гликоза-6 фосфата в неклетъчната цитоплазма по време на гликонеогенеза и гликогенолиза. Тъй като дългосрочните усложнения са тежка хипогликемия и нарушения на растежа. Бебетата на възраст под 12 години обикновено имат конвулсивни кризи и хепатомегалия, които се проявяват на 6 и 8 месец. Други усложнения са остеопороза, подагра, бъбречни заболявания, белодробна хипертония и чернодробни аденоми, които могат да станат злокачествени. Не е открито лечение и е получено адекватно и смъртоносно лечение през първите две десетилетия от живота. Или лечението се състои от хранителна терапия, свързана с няколко конвенционални лекарства. Някои пациенти може да се нуждаят от бъбречна или чернодробна трансплантация. Нова надежда се появява като генна терапия с вирусни вектори, тази стратегия сега се разработва, но проведените проучвания показват светлина на надежда за изследователи, лекари и пациенти. Липсват проучвания за тези лечения, които да позволят дългосрочна полза от приложението му при хората, така че да се тествате според очакванията само за разработени в анимирани модели.

Палавращаве: Гликоза 6 фосфатен дефицит, фон Gierke doença, гликогеноза I, трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Въведение

Болестите от отлагане на гликоген от тип I са група от автозомно-рецесивни нарушения, причинени от дефицит на глюкозо-6-фосфатаза-алфа комплекс (G6Pase-a). В тази промяна участват два ензима, глюкозо-6-фосфатният транспортер (G6PT), който транстозира този субстрат от цитоплазмата до лумена на ендоплазмения ретикулум и G6Pase-каталитична единица, която хидролизира G6P и представлява последният етап на глюконеогенезата и гликогенолиза (1). Поради горното, увреждането на ензима ще доведе до натрупване на G6P в цитоплазмата, активирайки вторичните метаболитни пътища, които го използват като субстрат. Гликемичната хомеостаза между храненията е отговорност на G6Pase-a. Недостигът на G6Pase-каталитична единица причинява гликогеноза тип Ia, а дефицитът на G6PT причинява гликогеноза тип Ib (2).

G6Pase-a се експресира предимно в черния дроб, бъбреците и червата. От своя страна, G6PT се експресира във всички тъкани. И двете промени не позволяват хидролизата на G6P и пациентите придобиват специален фенотип поради разстройството на гликемичната хомеостаза (1). Гените, кодиращи G6Pase и G6PT, се намират съответно на хромозоми 17q21 и 11q23 (3). Идентифицирани са повече от 85 мутации, повечето от тях са мутации от мисенс, въпреки че са доказани и други видове мутации от глупости и фреймшит.

епидемиология

Депозитарните болести тип I имат приблизителна честота от 1 на 100 000 до 1 на 200 000 живородени деца по целия свят. Най-високата честота се наблюдава при евреите ашкенази с носеща честота 1:65, което позволява да се предскаже разпространение пет пъти по-високо, отколкото сред общата кавказка популация (4). От гореспоменатите подтипове гликогенозата от тип Ia е най-разпространена и представлява 80% от случаите (1).

Клинични проявления

Както гликогенозата Ia, така и Ib се характеризират с хипогликемия с не много дълго гладуване. Използването на алтернативни метаболитни пътища води до хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хиперурикемия и млечна киселина (5). За разлика от тип Ia гликогеноза, тип Ib е придружен от неутропения и дисфункции на миелоидната линия, които не са свързани с метаболизма на глюконеогенните органи (1).

Пациентите представят забавяне на растежа, центростремително затлъстяване, кървене поради дисфункция на тромбоцитите, хепатомегалия и увеличен размер на бъбреците поради излишното отлагане на гликоген в тези органи (6). Последният от своя страна произвежда бъбречна тубулна ацидоза със загуба на натриев бикарбонат и високо ниво на пикочна киселина в урината. Освен това се установяват повишени нива на лактат, причиняващи ацидоза с висока анионна празнина. Тези пациенти често се проявяват с раздразнителност, хипотония и хиповентилация вследствие на хипогликемия (7).

Диагноза

Диагнозата се поставя чрез установяване на хипогликемия, хиперлактатемия, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия и в много случаи хиперурикемия. Освен това се извършват функционални тестове, които показват липсата на хипергликемичен отговор при пациенти, които се инжектират с 1 mg/m2 глюкагон на гладно или след 2 часа прием на храни, богати на въглехидрати. Наличието на хипоинсулинемия, хипоацетонемия и хиперглюкагонемия, както и повишаване на активността на серумната биотинидаза, също помагат за насочването на диагнозата (8).

Биохимичната диагноза на заболяването изисква идеално незамразена чернодробна биопсия, където хидролитичната активност се измерва с помощта на маноза 6 фосфат, G6P и пирофосфат. При глиагеноза тип Ia се доказва дефектна хидролитична активност, независимо от използвания субстрат и състоянието на микрозомалната мембрана, за разлика от гликогеноза тип Ib, където се наблюдава изменение на хидролитичната активност при непокътнати микрозомални мембрани. В допълнение, хистопатологичното проучване показва индуцирано раздуване на черния дроб поради натрупването на липиди и гликоген и в някои случаи може да се появи фиброза (8). (VIII)

Усложнения

Дългосрочните усложнения са тежка хипогликемия, нарушения на растежа и гърчове, които се проявяват на 6 и 8 месец. Други усложнения са остеопороза, анемия, неподатлива на лечение с желязо, хиперурикемия, бъбречна недостатъчност, белодробна хипертония и чернодробни аденоми, които могат да станат злокачествени (9). Препоръчва се ежегоден хепатобилиарен ултразвук през първите десет години от живота и след тези първи години - годишен ЯМР. Ако се открият чернодробни лезии в някой от тези контроли, контролите трябва да се извършват на всеки 6 месеца. Тези прояви, макар и неизбежни, могат да се появят по-бавно, ако пациентът има адекватен метаболитен контрол (8).

Лечение

Няма лечение за нито едно от тези две заболявания и ако не бъдат лекувани, те са фатални през първите две десетилетия от живота. Лечението се състои в хранително управление, свързано с няколко конвенционални лекарства. Пациентите, които не могат да приемат храна по някаква причина, получават инфузия на глюкоза чрез назогастрална сонда или парентерално, а пациентите, които понасят перорално, получават сурово царевично нишесте (1,6-2,5 g/kg), първоначално на всеки 3-4 часа и в крайна сметка на всеки 6 часа. Царевичното нишесте действа като въглехидрат с бавно освобождаване и позволява да се удължи времето на евгликемия между храненията. Това управление позволява на пациентите да постигнат почти нормален пубертетен растеж и развитие. Въпреки това, заболяването не се коригира и пациентите продължават да имат хиперлипидемия, хиперкалциурия, хиперурикемия, хипоцитратурия и ацидемия. Диетата не предотвратява всички дългосрочни усложнения (10). Контролът на приема на калории трябва да се наблюдава стриктно, тъй като недостатъчният прием не коригира метаболитните нарушения и води до забавяне на растежа, а прекомерният прием причинява затлъстяване. Диетата трябва да се разпредели както следва: 60 ​​- 65% въглехидрати, 10 - 15% протеини и останалите липиди (8).

Това хранително лечение обаче струва много скъпо и може значително да промени качеството на живот на пациентите и техните болногледачи, тъй като необработеното царевично нишесте трябва да се прилага многократно през целия ден. Имайки това предвид, е необходимо да започнете да изследвате нови вещества, които дават възможност за намаляване на броя на необходимите дози през целия ден. Проучване от 2008 г. на Correia et al., В което се анализира използването на царевично нишесте, обработено с влажна топлина, показва значително намаляване на броя на хипогликемичните епизоди през нощта. Установено е също, че това вещество по-ефективно предотвратява хипогликемичните кризи през целия ден и че увеличаването на стойностите на кръвната захар е по-бавно, както и намаляването му. Пациентите, лекувани с този тип царевично нишесте и чиито нива на кръвната захар спадат под 70 mg/dl, намаляват още повече скоростта на спускане, като по този начин демонстрират, че забравянето на доза не би било толкова смъртоносно, колкото е в действителност. В заключение ползите от това експериментално вещество биха били по-голяма безопасност и по-добро качество на живот (11).

Проследяването трябва да се извърши чрез оценка на кривата на растеж, индекса на телесна маса, измерване на хепатомегалия и кръвно налягане. Гликемията трябва да се поддържа над 3,5 mmol/L. Нивата на лактат, ако е възможно, също трябва да бъдат наблюдавани, както и да се прави кръвна картина, липиден профил, пикочна киселина, кръвни газове и протеинурия при всяко посещение (8).

Пациентите, които имат микроалбуминурия, трябва да започнат незабавно лечение с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (АСЕ), както и дали употребата на алопуринол, желязо, калций и витаминни добавки трябва да се анализира в зависимост от биохимичния и метаболитния статус на пациента. Употребата на лекарства, които намаляват нивата на триглицеридите, не е показана, ако нивата останат под 10 mmol/L. Лекарствата за понижаване на холестерола не са показани при млади пациенти, тъй като те имат нисък риск от атерогенност (8).

С увеличаването на преживяемостта на тези пациенти се наблюдава увеличаване на честотата на хепатоцелуларен карцином и че при повечето от тези пациенти е имало предишни чернодробни аденоми. Средната възраст за поява на рак е 28 години (6). Някои пациенти може да се нуждаят от бъбречна или чернодробна трансплантация. Изглежда, че чернодробната трансплантация коригира метаболитните промени в краткосрочен план, но няма проучвания, които да показват същото в дългосрочен план. И все пак рискът за живота на реципиент на трансплантиран орган е много висок, така че са необходими други възможности за лечение. Пациентите, отведени на тези процедури, трябва да имат строг контрол на нивата на глюкоза и лактат (6).

Прогнозата на тези пациенти се подобрява значително с ранното започване на адекватна хранителна терапия и много от тях могат да водят почти нормален живот. Ако се поддържа нормогликемия, метаболитните аномалии и клиничните параметри се подобряват, въпреки че дислипидемията не се коригира. Честотата на чернодробните аденоми изглежда намалява, въпреки че прогресията на бъбречните заболявания не спира. Някои пациенти, въпреки правилното управление, продължават със забавяне на растежа и може да се наложи трансплантация на черен дроб и бъбреци. При пациенти с гликогеноза тип Ib нормалността е по-трудна за получаване и поддържане за дълъг период от време поради предразположението на тези пациенти към тежки инфекции (8).

Генна терапия

Чрез проучвания, проведени върху мишки и кучета, е възможно да се покаже, че 7% от нормалната чернодробна активност са необходими за коригиране на глиагеноза тип Ia. През 2000 г. Zingone et al. оценява възможността за извършване на генно заместване като терапия за тази патология, използвайки аденовирусен вектор като транспортер на G6Pase. Една проста инфузия от това лечение възстанови 19% от активността на G6Pase-a на черния дроб, подобри оцеляването и растежа на тези мишки и временно коригира метаболитните аномалии, които се развиха. Всички тези предимства обаче бяха представени за много кратък период от време поради бързото елиминиране на гена, носещ се във вектора (1).

Проучвания, проведени при кучета, които са инфузирани с G6Pase-a с помощта на аденоасоцииран вирус тип 2, показват, че преживяемостта не зависи от инфузираната доза на лекарството, нито от степента на възстановяване на чернодробната G6Pase-a функция. Установено е, че нормализирането на 10,65 в чернодробната функция е достатъчно за нормализиране на стойностите на кръвната захар на гладно. По време на лечението не е постигнат адекватен контрол на холестерола, триглицеридите и лактата (1).

От друга страна, проучване, проведено от Koeberl et al.През 2008 г. показва, че въвеждането на вектор, който кодира G6Pase в миши модели, увеличава преживяемостта с дози, приемливи за клинична употреба. Човешкият промотор, използван за експресия, действа достатъчно регулирано, за да позволи корекция на хипогликемия, без да причинява хипергликемия. По този начин ензимният дефицит е напълно възстановен, докато в предишни проучвания е било възможно да се получат 10 до 20% от нормалната функция в експериментални модели. По същия начин беше доказана трайна трансгенна експресия с минимален лимфоцитен инфилтрат, което показва адекватна поносимост на имунната система на мишки и кучета. Що се отнася до стабилността, се вижда, че експресията се поддържа в продължение на 52 седмици в повечето модели, но при някои се наблюдава трайно стабилна активност. Беше забелязано, че стабилизирането на нивата на гликемия позволява адекватна корекция на другите метаболитни нарушения, наблюдавани при това заболяване, както се случва при пациенти с чернодробна трансплантация. Забавянето на растежа може да бъде коригирано, стига генната терапия да започне рано при мишки и кучета (12).

Изследвани са множество модели за подобряване на възпроизводимостта на резултатите, получени в проучванията, кучешкият модел на гликогеноза Ia има генетичен и метаболитен компонент, подобен на този при хората, наблюдавани са сходства и в клиничните и патологични прояви, открити в кучетата, много по-големи от тези, доказани в миши. Други предимства, които кучетата предлагат, са тяхната по-голяма продължителност на живота и по-голям размер, което позволява резултатите да се наблюдават по-ясно. Основните недостатъци, наблюдавани при този тип гости, са, че те изискват повече време и разходи в грижите си (13).

Диференциална диагноза

Като цяло тези анализирани заболявания са много ясни в детска възраст и не е трудно да се достигне диагнозата. Въпреки това, при някои възрастни пациенти диагнозата може да бъде сложна, ако имат по-голяма толерантност към гладуването. Недостигът на фруктоза 1,6 дифосфатаза може да доведе до някои от признаците и симптомите на болести от отлагане на гликоген от тип Ia и Ib, но пациентите, страдащи от него, имат по-голяма толерантност към гладуването.

От друга страна, клинично гликогенозата от тип III също може да се прояви като болест на фон Гирке, но хипогликемията не е толкова тежка, тъй като глюконеогенезата не е засегната, лактатемията на гладно и пикочната киселина обикновено са нормални, но трансаминазите са повишени.

Първичните, както и метастатичните чернодробни тумори лесно се изключват чрез клинично представяне и ултразвуково изследване (8).

Заключения

От описанието на първия случай на гликогеноза от тип I управлението се е развило скокообразно. Очакваният напредък в лечението се отразява в по-добрата прогноза за пациентите. В допълнение, с все по-доброто хранително лечение за поддържане на еугликемия при пациентите, продължават проучванията за получаване на алтернативни терапии в тази област, които засягат в по-малка степен качеството им на живот и подобряват придържането им към лечението. С изминаването на последните години научната общност започна да се интересува повече от намирането на по-малко инвазивни терапии, с по-голяма стабилност, с по-добра прогноза, не само в краткосрочен, но и в дългосрочен план. Трансгенната терапия е широко проучена през последните години, въпреки че е необходима повече работа, за да започне прилагането им и очевидно да се оцени тяхната ефективност при хората. Въпреки това, наблюдавайки хронологично научната литература, има все повече напредъци по отношение на устойчивостта на векторите и резултатите от модели, доста подобни на човешкия модел, какъвто е случаят с миши и кучета.

Препратки

1. Chou J, Mansfield B. Генна терапия за болести за съхранение на гликоген тип I. Curr Gene Ther. 2007 април; 7 (2): 79-88. [Връзки]

2. Chou J, Mansfield B. Мутации в гена на глюкозо-6 фосфатаза-а (G6PC), които причиняват заболяване за съхранение на гликоген тип Ia. Hum Mutat. 2008 юли; 29 (7): 921-930. [Връзки]

3. Heller S, Worona L, Consuelo A. Хранителна терапия за съхранение на гликоген. Вестник по болести по детска гастроентерология и хранене. 47: S15-S21. [Връзки]

4. Weinstein D, Wolfsdorf J. Болести за съхранение на гликоген: Грунд за клиницисти. Ендокринологът. 2002; 12: 531-538. [Връзки]

5. Wierzbicki AS, Watt GF, Lynas J, Winder AF, Wray R. Оборот на липопротеините с аполипопротеин B-100 с много ниска плътност при заболяване за съхранение на гликоген тип Ia (болест на von Gierke). J Inherit Metab Dis. 2001 октомври; 24 (5): 527-34. [Връзки]

6. Oshita A, ItamotoT, AmanoH, Ohdan H, TashiroH, AsaharaT. Периоперативно управление на доброкачествени чернодробни тумори при пациенти със заболяване за съхранение на гликоген тип Ia. J Хепатобилиарна панкреатична хирургия. 2008; 15: 200-203. [Връзки]

7. Hinrichs J, Dever E. Историята има значение: 4-месечно бебе с диагноза болест на фон Гирке. J Emerg Nurs. 2006; 32: 343-6. [Връзки]

8. Froissar R, Piraud M, Mollet A, et al. Дефицит на глюкоза-6-фосфатаза. Orphanet Journal за редки болести. 2011; 6:27 ч. [Връзки]

9. Albert G, Reba C, Simon N. Waddington неонатална генна терапия на заболяване за съхранение на гликоген тип Ia, използвайки вектор, базиран на вирус на котешка имунна недостатъчност. Молекулярна терапия. 2010; 18 (9): [Връзки]

10. Koeberl, D, KishnaniP, Chen Y. Гликогенна болест за съхранение на типове I и II: Актуализации на лечението. J Inherit Metab Dis. 2007 април; 30 (2): 159-164. [Връзки]

11. Correia C, Bhattacharya K, Lee P, ShusterJ, Theriaque D, et al. От модифицирана терапия с царевично нишесте за удължаване на гладно при съхранение на гликоген заболявания Ia и IbAm. J Clin Nut. 2008; 88: 1272-6. [Връзки]

12. Dwight D, Koeberl 1, Carlos Pinto 2, Baodong S, et al. AAV-медиирано обръщане на хипогликемия при кучешко и мише заболяване за съхранение на гликоген тип Ia. Молекулярна терапия. 2008 април; 16 (4): 665-672. [Връзки]

13. Specht A, 1 Fiske L, 2 Erger K. Болест за съхранение на гликоген тип Ia в кучешки зъби: Модел за човешко метаболитно и генетично чернодробно заболяване. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 646257. Epub 2011. [Връзки]