Магистър Лиценз Джована Контрерас Рура

пуриновия

Национален център за медицинска генетика (CNGM). Хавана Куба.

Ключови думи: вродени грешки в метаболизма, пикочна киселина, пурини.

Ключови думи: вродени грешки в метаболизма, пикочна киселина, пурин.

Вродените грешки в пуриновия метаболизъм (IMD) са група заболявания, характеризиращи се с необичайни концентрации на тези съединения и/или техните метаболити в клетките или биологичните течности, поради ниска или висока активност на ензимите, участващи в метаболизма (синтез, възстановяване и разграждане) на пуринови основи (фиг.). Те не са добре известни и често не се съобщават или споменават в общата литература, както и в библиографски рецензии, посветени на други EIM. Поради това те представляват диагностичен проблем в медицината, заедно с факта, че истинската честота и разпространение на тези заболявания не е ясна, тъй като само ограничен брой центрове изследват тези дефекти. Тъй като клиничните признаци и симптоми са изключително променливи и някои биохимично засегнати пациенти са безсимптомни, повечето пациенти с тези заболявания остават недиагностицирани. Освен това, клинично тези дефекти не се разпознават лесно, тъй като симптомите са неспецифични, което води до недостатъчно докладване и че пациентите не получават наличното лечение според съвременното развитие на науката. 1-6


Химическа структура на пурините

Пурините са азотни основи, т.е. ароматни хетероциклични органични съединения. Химичната му структура се състои от 2 слети пръстена, единият от 6 атома, а другият от 5. Общо тези пръстени имат 4 азота, 3 са основни, а другият не. Те са неразтворими във вода при физиологично рН. Всички азотни основи са слаби основи (йонизируеми при pH 9-10), въпреки че кето групите (= O) могат да се тавтомеризират до енол (-OH) и да им придадат известна киселинност. Аденинът е най-основният от всички, а пикочната киселина е кисела поради 3-те кето групи. При 260 nm всички бази поглъщат ултравиолетова (UV) светлина, максималните дължини на вълните варират от 259 nm (гуанин) до 276 nm (цитозин). 7-9

Две от основите на нуклеиновата киселина, аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-оксо-пурин), са получени от пурин. В ДНК тези основи се свързват с техните допълващи се пиримидини, тимин (2,4-диокси-5-метилпиримидин) и цитозин (2-окси-4-аминопиримидин), чрез водородни връзки: A = T и Ga, идентични с C. В рибонуклеина киселина (РНК), комплементът на аденин е урацил (2,4-диоксипиримидин), вместо тимин: A = U и Ga идентични на C.


EIM на пурини

Към днешна дата са описани 27 дефекта в пуриновия и пиримидиновия метаболизъм с голямо разнообразие от симптоми, вариращи от имунодефицити до неврологични разстройства, анемия, забавяне на растежа, артрит и дори рак. При пуриновия метаболизъм на бозайници пикочната киселина е крайният продукт на биосинтеза de novo, възстановяването и разграждането на пурините (фиг.). Концентрациите на пикочна киселина в плазмата и урината, извън референтните граници, могат да доведат до дефекти в метаболизма на пурините. 1-6,10-14

При повечето дефекти на пуриновия метаболизъм моделът на наследяване е автозомно-рецесивен, поради което засяга клинично хомозиготни индивиди, въпреки че има някои дефекти, при които наследяването е свързано с автозомно-доминантната х-хромозома. 1-6,10-12 Диагнозата на пуриновия IMD е много трудна, тъй като обикновено клиничните прояви включват много медицински специалности и системи (неврологични, имунни, хематологични, бъбречни и други), има множество варианти на заболяването, както и на клинично мислене в някои случаи поради липсата на необходимия опит и бързи лабораторни техники. 6,10,11,13,14

Тези IMD включват група от заболявания със значително клинично въздействие. Широката вариабилност на клиничните прояви ни позволява да потвърдим, че търсенето на тези нарушения не може да бъде ограничено до малка група от добре дефинирани пациенти. Освен това при всеки индивид трябва да се извърши скрининг за анормални пуринови профили със следните симптоми: бъбречен проблем с неизвестен произход, умствена изостаналост с неврологични прояви, забавяне на растежа, повтарящи се инфекции, саморазправа, имунодефицити с неизвестен произход, необяснима хемолитична анемия, подагрозен артрит, нежелани реакции към пуринови аналози и рискови фактори за фамилна анамнеза и кръвородство. 1-6,10-14 Неспецифичният характер на клиничните признаци и променливата възраст, на която тези заболявания започват да се появяват, правят пуриновия анализ съществена част за разбирането на система, която позволява селективен скрининг на тези EIM. Внимателното използване на тези програми неизбежно ще разкрие диагностичните профили.

Пикочната киселина е крайният продукт от метаболизма на нуклеопротеините или пурините (фиг.), Които са съставни части на нуклеиновите киселини ДНК и РНК. Образува се от действието върху тях на друг продукт, наречен ксантин, генериран от своя страна от активността на ензима ксантиноксидаза (XO). Той се синтезира в черния дроб и нивата в кръвта основно зависят от синтеза, ендогенния катаболизъм на пурините (съдържащи се в тъканите и които преминават в кръвта, когато се разграждат) и от приема на екзогенни пурини (чрез диета). Пикочната киселина се екскретира главно чрез бъбреците чрез урината. 1-6,10-14

Ако нивата на пикочна киселина са високи, лекарят трябва да изключи бъбречен проблем или да провери дали в тялото се извършва масивно разрушаване на тъканите, което се случва например при пациенти с рак. Нормалните нива на пикочна киселина са между 2,4 и 6 mg/dL (161 и 403 µM) при жените и между 3,4 и 7 mg/dL (228 и 470 µM) при мъжете. Тези стойности могат да варират в зависимост от лабораторията. 15 Когато нивото на пикочната киселина е по-високо от 7 mg/dL (470 µM), това се нарича хиперурикемия. Неговата причина може да бъде екзогенна поради приема на храни, които са особено богати на нуклеопротеини, като червено месо, вътрешности на животни, колбаси, черупчести, ядки и др .; или ендогенни, поради промяна на метаболизма на пурините, от които пикочната киселина представлява крайния продукт.

Независимо от произхода на хиперурикемията, от съществено значение е да се контролира и поддържа нивата на пикочната киселина на нива, които не са вредни за здравето, въпреки че напоследък е описан невропротективен ефект на пикочната киселина. Според проучване, публикувано през 2002 г. от Клиничния институт по болести на нервната система на болница Clínico de Barcelona, ​​се откроява, че „пикочната киселина е естествен антиоксидант, тоест, бори се с излишните свободни радикали в мозъка, които са толкова вредно в случаи на мозъчен инфаркт ". Увеличаването на 1 mg пикочна киселина за всеки dL плазма може да подобри прогнозата на инсулта с 12%. 16.17

Разработването на техники за хроматографско разделяне е изиграло важна роля в проучването, изследванията и диагностичния напредък на повечето EIM. Сред най-използваните техники са: високоефективна течна хроматография (HPLC) с ултравиолетова детекция и/или масспектрометрия (MS); тънкослойна хроматография (TLC); и газова хроматография, свързана с масспектрометрия (GC-MS). Повечето пуринови EIM се диагностицират чрез HPLC с UV детекция, тъй като тези съединения и производни проявяват хидрофилно поведение и силно поглъщане. Освен това този аналитичен метод е по-евтин в сравнение с ензимните методи. TLC и GC-MS имат ограничена употреба при диагностицирането на тези дефекти. 3-6,10-14


Тип проба

Лабораторната диагноза на повечето пуринови IME се основава на наличието на анормални концентрации на метаболити в урината, плазмата или еритроцитите. За предпочитане се извършва чрез анализ на профилите на екскреция с урината. Урината е избраната проба за скрининг за тези дефекти, тъй като всички отпадъчни продукти се натрупват в тази течност. Определянето на съотношението пикочна киселина/креатинин в урината е основният критерий за диагностика. 5,6,10-14 Като цяло изследванията на пуриновите ЕИМ започват с количественото определяне на пикочната киселина в урината и серума, тъй като това е крайният продукт на пуриновия метаболизъм при хората и тъй като може да бъде променен не само в пуриновите ЕИМ, но също и при други свързани заболявания и клинични състояния. Данните и информацията за ненормални нива на пикочна киселина обаче са оскъдни в литературните доклади, те са противоречиви и обикновено са объркващи. 4-6,10-14

Предимства на диагнозата

Някои пуринови EIM нямат установена терапия, а някои са в клинични изпитвания. Сред използваните мерки в някои случаи е използването на алопуринол или фебуксостат (XO инхибитори) за намаляване на производството на слабо разтворими продукти (ксантин, 2,8-DHA или пикочна киселина), използването на урикозурични лекарства (урат абсорбционни блокери), като пробенецид и сулфинпиразон, поглъщане на много течности, диета с ниско съдържание на пурини и алкализиране на урината, за да се предотврати кристализацията на тези съединения. 3-6,10,11,13-15


Нарушение на пикочната киселина

По-долу са дадени някои категории, при които пикочната киселина и други маркери са променени, засегнати ензими, основни клинични признаци, наследственост и в някои случаи лечение.

Хиперурикемия и хиперурикозурия: Тази категория включва две групи:

1. EIM на пурини, при които свръхпроизводството на пикочна киселина се дължи на промяна в активността на ензим (таблица 1):

  • Повишена или недостатъчна ензимна активност при реакции на синтез de novo (фиг.).
  • Дефицит по пътя на образуване на инозин монофосфат (IMP) от аденозин монофосфат (AMP) в пуриновия нуклеотиден цикъл.

маса 1. Хиперурикемия и хиперурикозурия, пурин IMD