ОПИСАНИЕ

Агомелатинът е мелатонинергичен агонист (MT1 и MT2 рецептори) и 5-HT2C антагонист. Използва се при лечение на депресия.

вадемекум

Механизъм на действие: Агомелатинът е мелатонинергичен агонист (MT1 и MT2 рецептори) и 5-HT2C антагонист. Липсва ефект върху усвояването на моноамини и няма афинитет към a или b адренергични, хистаминергични, холинергични, допаминергични и бензодиазепинови рецептори.

Агомелатинът ресинхронизира циркадните ритми в животински модели на нарушение на циркадния ритъм. Агомелатинът специално увеличава освобождаването на допамин и норепинефрин във фронталната кора, без да влияе на извънклетъчните нива на серотонин.

При животински модели на депресия (тест за научена безпомощност, тест за безнадеждност, лек хроничен стрес) е доказано, че агомелатинът проявява антидепресивен ефект, както и при модели с десинхронизация на циркадния ритъм или свързани със стрес и тревожност.

При хората агомелатинът има положителни ефекти върху промяната на фазата; индуцира напредване на фазата на съня, намаляване на телесната температура и освобождаване на мелатонин.

Фармакокинетика: след приложение на перорална доза агомелатинът се абсорбира добре и бързо (> 80%). Абсолютната бионаличност е ниска (

Пиковите плазмени концентрации се достигат 1 до 2 часа след приложението. Фармакокинетиката на агомелатин е линейна и в терапевтичния диапазон на дозата системната експозиция на агомелатин се увеличава пропорционално на дозата. При по-високи дози се наблюдава насищане, ефект на първо преминаване.

Поглъщането на храна (нормална или богата на мазнини храна) не променя бионаличността или скоростта на усвояване. Променливостта се увеличава с храни с високо съдържание на мазнини.

Обемът на разпределение в равновесие е приблизително 35 L и свързването с плазмените протеини е 95%, независимо от концентрацията, и не се променя с възрастта или при пациенти с бъбречна недостатъчност, но свободната фракция е двойна при пациенти с чернодробна недостатъчност.

След перорално приложение агомелатинът се метаболизира бързо, главно от чернодробния изоензим CYP 1A2; Изоензимите на CYP2C9 и CYP2C19 също участват, но с по-малък принос.

Основните метаболити, хидроксилиран и деметилиран агомелатин, нямат активност, бързо се конюгират и се екскретират с урината. Елиминирането е бързо, като плазменият полуживот варира между 1 и 2 часа, а клирънсът е висок (приблизително 1100 ml/min) и по същество е метаболитен. Екскрецията е предимно с урина (80%) под формата на метаболити.

Пациенти с бъбречно увреждане: Трябва да се внимава при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, въпреки че фармакокинетичните параметри изглежда не се различават значително.

Чернодробно увреждане: При лека (Child-Pugh тип A) или умерена (Child-Pugh тип B) хронична чернодробна недостатъчност експозицията на 25 mg агомелатин се увеличава значително (съответно 70 пъти и 140 пъти) в сравнение с нормалните пациенти.

Токсичност: Агомелатинът няма ефект върху hERG (човешкия етер Г-go-go свързан ген) или върху потенциала за действие на клетките на Purkinje при кучето. Той също така не показва проконвулсантни свойства при интраперитонеални дози до 128 mg/kg при мишки и плъхове.

И при проучвания за остра и хронична токсичност при мишки, плъхове и маймуни агомелатинът показва седативен ефект. Хепатотоксичност не се наблюдава при нито един от тези видове.

В проучванията за канцерогенеза агомелатинът индуцира увеличаване на честотата на чернодробни тумори при плъхове и мишки при доза поне 110 пъти по-висока от терапевтичната доза. Чернодробните тумори са най-вероятно свързани с индуцирането на специфични за гризачите ензими.

Честотата на доброкачествените фиброаденоми на млечната жлеза, наблюдавани при плъхове, се увеличава с висока експозиция (60 пъти експозицията при терапевтична доза), като същевременно остава в обхвата на контролите.

Агомелатин преминава през плацентарната бариера и може да бъде открит при плодове на бременни плъхове.

При проучвания върху репродуктивната функция при плъхове и зайци не са показани ефекти на агомелатин върху плодовитостта, ембрионално-феталното развитие и пред- и постнаталното развитие.

Батерия от стандартни изследвания in vitro и in vivo за генотоксичност стигна до заключението, че агомелатинът няма мутагенен или кластогенен потенциал.

ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА

тЛечение на големи депресивни епизоди при възрастни:

  • Възрастни: препоръчителната доза е 25 mg веднъж дневно през устата преди лягане. След две седмици лечение, ако няма подобрение на симптомите, дозата може да се увеличи до 50 mg веднъж дневно, преди лягане.
    Тестове за чернодробна функция трябва да се извършват при всички пациенти в началото на лечението и след това периодично след приблизително шест седмици, дванадесет седмици и двадесет и четири седмици и след това, когато е клинично показано.
    Пациентите с депресия трябва да бъдат лекувани за достатъчен период от време, най-малко 6 месеца, за да се гарантира, че са лишени от симптоми.
  • Деца: Безопасността и ефикасността на агомелатин при деца под 18-годишна възраст не са установени.
  • Пациенти в напреднала възраст: ефикасността и безопасността при пациенти в старческа възраст (> 65 години) не са достатъчно проучени. Клиничните данни са ограничени за употребата на агомелатин при пациенти в напреднала възраст на възраст Ґ 65 години с епизоди на тежка депресия. Поради това се препоръчва повишено внимание при предписване на агомелатин на тези пациенти.

Пациенти с бъбречно увреждане: Налични са само ограничени клинични данни за употребата на агомелатин при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, които се проявяват с епизоди на голяма депресия. Въпреки че фармакокинетиката на агомелатин се запазва при тези пациенти, трябва да се внимава, когато се предписва това лекарство.

Пациенти с чернодробно увреждане: Агомелатин е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ

Агомелатин е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Също така е противопоказан при чернодробна недостатъчност (цироза или активно чернодробно заболяване).

Агомелатин не се препоръчва за лечение на депресия при пациенти под 18-годишна възраст. В клинични изпитвания при деца и юноши, лекувани с други антидепресанти, се наблюдават по-често суицидни поведения (опити за самоубийство и мисли за самоубийство) и враждебност (предимно агресия, опозиционно поведение и гняв) в сравнение с тези, лекувани с плацебо.

Агомелатин не трябва да се използва за лечение на големи депресивни епизоди при пациенти в напреднала възраст с деменция, тъй като безопасността и ефикасността на агомелатин при тези пациенти не са установени.

При пациенти с анамнеза за биполярно разстройство, мания или хипомания, агомелатин трябва да се прилага с повишено внимание, като лечението се прекратява, ако пациентът развие маниакални симптоми.

Депресията е свързана с повишен риск от мисли за самоубийство, самонараняване и самоубийство. Този риск продължава, докато настъпи значителна ремисия. Тъй като обикновено не се наблюдава подобрение през първите седмици или повече от лечението, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, докато настъпи подобрение. Общият клиничен опит показва, че рискът от самоубийство може да се увеличи в ранните етапи на възстановяване.

Известно е, че пациентите с анамнеза за епизоди на самоубийство или тези със значителна степен на мисли за самоубийство преди началото на лечението са изложени на повишен риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението. Трябва да се извършва внимателно проследяване на пациентите и особено на тези с висок риск, особено в началото на лечението и след промяна на дозата. Пациентите и техните лица, които се грижат за тях, трябва да бъдат информирани за необходимостта от наблюдение за клинично влошаване, суицидно поведение или мисли и необичайни промени в поведението и незабавно да се потърси медицинска помощ, ако се появят тези симптоми.

Връзката със силни CYP1A2 инхибитори е противопоказана. Трябва да се внимава, когато се предписва агомелатин с умерени инхибитори на CYP1A2 (напр. Пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин), тъй като може да се появи повишена експозиция на агомелатин.

В клинични проучвания е наблюдавано повишаване на серумните трансаминази (> 3 пъти горната граница на нормата) при пациенти, лекувани с агомелатин, особено при доза от 50 mg. Когато лечението е прекратено при тези пациенти, серумните трансаминази обикновено се нормализират. Тестове за чернодробна функция трябва да се извършват при всички пациенти: в началото на лечението и периодично след това след шест седмици, дванадесет и двадесет и четири седмици и след това, когато е клинично показано. Всеки пациент с повишени серумни трансаминази трябва да повтори тестовете за чернодробна функция в рамките на 48 часа. Лечението трябва да се прекрати, ако повишаването на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормалното.

Трябва да се внимава, когато агомелатин се прилага на пациенти с повишени трансаминази преди лечението (> горната граница на нормата и> 3 пъти горната граница на нормата). Ако някой пациент развие симптоми, които показват чернодробно нарушение, трябва да се направят тестове за чернодробна функция. Ако се наблюдава жълтеница, лечението трябва да се спре.

Трябва да се внимава, когато се предписва агомелатин на пациенти с рискови фактори за чернодробно увреждане като затлъстяване/наднормено тегло/неалкохолна чернодробна стеатоза, тежка консумация на алкохол или съпътстващи лекарства, свързани с риск от увреждане на черния дроб.

Няма клинични данни за жени, изложени на агомелатин по време на бременност. Агомелатинът е класифициран в категория С на риск по време на бременност. В проучвания върху репродуктивната функция при плъхове и зайци не са показани ефекти на агомелатин върху плодовитостта, нито върху ембрионално-феталното развитие и преди и след раждането. Трябва да се внимава, когато се предписва това лекарство на бременни жени.

Не е известно дали агомелатинът се екскретира в кърмата. Агомелатинът или неговите метаболити се екскретират в млякото на кърмещи плъхове. Потенциалните ефекти на агомелатин върху кърмачето не са установени.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Агомелатинът се метаболизира предимно от изоензими CYP1A2 (90%) и от CYP2C9/19 (10%) от цитохром P450. Лекарствата, които взаимодействат с тези изоензими, могат да намалят или увеличат бионаличността на агомелатин.

Флувоксамин, мощен инхибитор на CYP1A2 и умерен инхибитор на CYP2C9, значително инхибира метаболизма на агомелатина, което води до 60-кратно увеличение (обхват 12-412) на експозицията на агомелатин. Следователно, приложението на агомелатин заедно със силни инхибитори на CYP1A2 (напр. Флувоксамин, ципрофлоксацин) е противопоказано.

Едновременното приложение на агомелатин с естрогени (умерени инхибитори на CYP1A2) води до значително увеличаване на експозицията на агомелатин. Въпреки че не са наблюдавани конкретни доказателства за токсичност при 800 пациенти, лекувани с агомелатин в комбинация с естрогени, трябва да се внимава при предписване на агомелатин заедно с други умерени инхибитори на CYP1A2 (напр. Пропранолол, грепофлоксацин, еноксацин).

От своя страна, агомелатинът не индуцира CYP450 изоензими in vivo. Агомелатинът не инхибира CYP1A2 in vivo или другия CYP450 in vitro. Следователно агомелатинът няма да промени експозицията на лекарства, метаболизирани от CYP 450.

Агомелатинът не променя свободната концентрация на лекарства с високо свързване с плазмените протеини или обратно.

Не са наблюдавани взаимодействия с бензодиазепини, литий, пароксетин, флуконазол и теофилин. Не е препоръчително да се пие алкохол по време на лечение с агомелатин.

Няма опит за съвместна употреба на агомелатин и електроконвулсивно лечение. Проучванията при животни не показват проконвулсантни свойства, така че изглежда малко вероятно клиничните последствия да са резултат от използването на електроконвулсивни лечения по време на приложението на агомелатин.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Нежеланите реакции обикновено са леки до умерени и се появяват през първите две седмици от лечението. Тези нежелани реакции обикновено са преходни и обикновено не водят до прекратяване на лечението.

Пациентите с депресия проявяват редица симптоми, свързани със самото заболяване. Поради тази причина понякога е трудно да се определи кои симптоми са следствие от самото заболяване и кои са следствие от лечението с агомелатин.

Наблюдаваните нежелани реакции се класифицират по система или апарат според честотата им: много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до нечести (> 1/1 000 до редки (> 1/10 000 до