АНТИМОНИЯ В ФАРМАЦЕВТИЧНАТА ИСТОРИЯ

инфо-аптека

Червеният антимонов трисулфид (Sb2S3) се среща естествено в минерала stibnite (виж снимката). Вените на минерала са по-чести във Франция, Унгария и Индонезия (остров Борнео).

Стибните се споменават в Либер от Градибус [1], текст, съставен от Константин Африканският [2], който въведе термина антимон.

Първите медицински употреби на минерала (стибнит) са обусловени от неговата неразтворимост [във вода].

Възходът на антимонов трисулфид [3] (Sb2S3) и други соли от 16-ти век се дължи на Парацелз [4] . В рудиментарните си препарати той дестилира стибин трисулфид (Sb2S3 заедно с множество примеси), препоръчващи екстрактите, получени за лечение на кожни заболявания, от кожни язви до проказа ( болест на Хансен ).

След смъртта на Парацелз, металургичен текст със заглавие На Пиротехния [5] , Той съобщава, без да дава подробности, за извличането на метала (антимон) от минерала (стибнит). Едва през 1571г, Александър фон Сухтен публикува книга От Secretis Antimonii [6] къде е Обяснете как да формулирам a водоразтворим антимонов оксид, което препоръчва като очистително. Стана относително популярен, отравянията бяха чести, понякога фатални; до такава степен, че Парламентът на Франция (1566) забранява използването му, но „направи закона, направи капана“. Хората напълниха метална чаша [съдържаща антимон в състава й] с вино (слаба киселина), оставяйки я да мацерира за 1 или 2 дни. Фракция от метала в чашата, разтворена във винената киселина във виното [7]. Понякога количеството антимонов тартарат във виното е токсично и не рядко фатално.

Книга, публикувана през 1604 г. със заглавие „Триумфална колесница на антимона“, от апокрифен автор [8] препоръчва антимона като лек срещу сифилис, меланхолия (днес бихме казали депресия), „болки в гърдите“, треска и дори за чума. Текстът описва разработването на различни антимонови препарати.

През първата половина на XVII век, Шарл де Лорм предписвал антимон на известни хора, от кралете на Англия (Хенри IV) и Франция (Луи XIII) до кардинали (Мазарин [9] ). Славата на антимона като лечебно средство накара френския парламент не само да отмени забраната за употребата му (1665 г.), но и да го препоръча като ценно лекарство [10] .

Адриан фон Минсихт, в неговата Химикали и трактати и Арсенал (1631) описва калиев антимонов тартарат, популяризира се като „повръщащ зъбен камък“ чрез повръщане и изпотяване, причинено от доза от 65 mg. Същото изпотяване, което предизвика, доведе до препоръчването му като фебрифуга, индикация, която се запази до въвеждането на първите антипиретични лекарства в края на 19 век .

Така наречените "прахове от треска на д-р Джеймс", такова беше името им, комбинирани препарати от антимон и живак. Въпреки тяхната токсичност, те са били използвани срещу треска в продължение на почти век.

Еметичният зъбен камък се използва и при локални препарати (направени от гипс или масло) до излекувай кожни язви. Препоръката беше мазилката да генерира интензивна топлина, последвана от обрив с пустули.

Собствен Едуард Дженър, известен с ваксината срещу едра шарка, препоръчва нанасянето върху главата, предварително обръсната, на мазилка от "повръщащ зъбен камък" на опитвам лудост (днес бихме казали шизофрения и други психози).

Започвайки през 19 век, популярността на антимона във фармакологията намалява, като отново се появява в началото на 20 век. Това се дължи на инцидентната констатация, направена от Алфонс лаверан че „решението на Fowler“ (арсенов триоксид разреден - As2O3) кара трипанозомите да изчезват от кръвта на мишки, експериментално заразени с малария (малария). Възможната полезност [на арсен] при лечението на „сънна болест“ (трипанозомоза) беше изведена, когато „разтвор на Фаулър“ се инжектира интравенозно.

Това наблюдение доведе до тестване на "антимонов калиев тартарат" (тартар еметик "), по-малко токсичен от арсеновия препарат.

След откритие от бразилски лекар, Гаспар де Оливейра, отколкото кожно заболяване, известно на местно ниво като еспундия е причинено от протозой, Leishmania braziliensis [11], тестван „антимонов калиев тартарат“. Беше 1912 година и тя даде благоприятен отчет за резултатите. С течение на годините използваната антимонова сол се променя: тартаратът е заменен от стилбоглюконат.

Може би най-често срещаната форма на лайшманиоза Това е кала-азар с голямо разпространение сред децата в Африка, Централна и Южна Америка, Близкия изток, Азия и някои бивши азиатски съветски републики. При липса на лечение смъртността [от висцерална лайшманиоза] е около 90%. Около 1915 година, Кажи Кристина Y. Карония лекували деца, засегнати от кала-азар в Сицилия с интравенозни инжекции от калиев антимонов тартарат. Въпреки че някои деца умират в резултат на токсичността на препарата, много други (милиони) оцеляват [12] .

Кала-азар, известен също като висцерална лайшманиоза [13], се предава чрез ухапване от симулидни комари (пясъчни мухи), които живеят в пясъчни райони. Паразитът лайшмания поражда дермални язви с форма на кратер с черен вид, откъдето идва и името кала-азар („черна треска“ на хинди). Американците, които нахлуха в Ирак през 2003 г., страдаха от този паразит, който те нарекоха „багдадски кипеж“ .

Висцералната лайшманиоза засяга имунната система, предизвиквайки треска, загуба на тегло и спленомегалия. Без лечение смъртността е висока.

През 1915 г. Джеймс Макдона открива, че шистосомозата (биларзиаза), хелминтна инфекция, реагира на лечение с калиев антимонов тартарат. Откритието им остава незабелязано, докато три години по-късно Джон Кристоферсън, по това време в гражданската болница на Хартум (тогавашната столица на Судан, днес Северен Судан), съобщава, че „повръщащият зъбен камък“ [14] е ефективен срещу шистосомозата при един пациент, който вече лекува се от лайшманиоза. Двамата лекари (Кристоферсън и Макдона) публикуваха своите открития в британското медицинско списание The Lancet. .

Лечение с антимонов калиев тартрат е създадена в Египет от 1919 г. като лечение по избор за шистозомни инфекции, продължаващи до въвеждането на Praziquantel. Нападенията от различните видове от рода Schistosoma се предават чрез различни видове охлюви. Около 200 милиона души по света са заразени от този паразит, като Египет е най-засегнат.

The антимонов калиев тартрат имаше забележими недостатъци: необходимостта от много продължителни лечения и неговата висока токсичност. Изследванията бяха насочени към разработването на по-безопасни и по-малко дразнещи аналози, задача, изпълнена от Ханс Шмит в Радебойл, Германия. Пол Улентут (Университет във Фрайбург, Германия) е открил, че 4-аминобензен-тибонат (антимониалният аналог на Atoxyl ® показва активност инвитро, но беше химически нестабилен. Първият успешен продукт, резултат от сътрудничеството на двамата немски изследователи (Uhlentuth Y. Шимд) е синтезът на стилбен (антимониален еквивалент на Arsacetin от Пол Ерлих ), което беше въведено в терапевтичните средства през 1915 г. Стилбене накара трипанозомите да изчезнат от кръвта на заразените за няколко месеца, но инфекцията се повтори безвъзвратно.

Стилбене обаче беше много полезен при лечението на кала-азар при деца, докато не беше заменен със стибофен. Смяташе се, че токсичността на антимонов калиев тартарат това се дължи на разцепването на връзките с освобождаването на антимоновия оксид. Под тази предпоставка, Uhlentuth и Шмит Опитаха се да получат устойчиви на хидролиза производни. По този начин се синтезира калиевата сол на стибофен, предлагана на пазара през 1924 г., преформулирана пет години по-късно като по-малко дразнеща натриева сол, под търговското наименование Fouadin®, като признание за крал Фуад Египет, страната с най-високо разпространение на шистозомиаза в световен мащаб.

По време на програмите за контрол на шистозомозата в Египет споделянето на спринцовки между различни пациенти е относително често. Поради тази ужасна практика инфекцията с хепатит С се е разпространила до такава степен, че днес (2020 г.) е страната с най-голямо разпространение на инфекцията.

Шмид синтезира натриев стилбоглюконат, петивалентно антимониално производно, в което винената киселина е заменена с глюконова киселина [15]. Германският консорциум за химическа промишленост по време на националсоциалистическия режим (I.G. Farben) изучава това съединение през 1937 г. То става лекарство по избор за всички видове лайшманиоза, докато не е въведено през 1946 г. меглумин антимониат, разработена от Рона-Пулен (днес Санофи Авентис).

The меглумин антимониат е друго петивалентно производно, при което винената киселина е заменена с амино-захар, получена от глюкоза. Той продължава да бъде едно от най-ефективните лекарства за лечение на кала-азар („бутон на изток“).

Сарагоса на 16 юли 2020 г.

Д-р Хосе Мануел Лопес Трикас

Специалист фармацевт Болнична аптека

Аптека Las Fuentes

Флорентино Балестерос, 11-13

[1] Либер де Градибус адаптация към латински на арабски текст, написана от Ал-Кинди в която е фокусирано лечението на заболявания, базирани на лунната фаза. Преводът на латински е извършен от Gerardo di Cremona, един от преводачите в училището за преводачи в Толедо. Херардо ди Кремона спечели известност за превода на работата на Клавдий Птолемей, в който геоцентричният изглед на Вселената е канонизиран.

[2] Multhauf R.P Произходът на химията, 1966.

[3] Изчакайте сл. Хр. (изд.) Херметичните и алхимични писания на Ауреол Филип Теофраст Бомбаст от Хохейм, наречен Парацелз Велики. 1894 г.

[4] Парацелз: швейцарски лекар и алхимик от 16 век. Взе си прякора, Парацелз, на римския лекар от Целз от I век („като Целз“). Той се счита за баща на токсикологията ("еднократна доза фацит вененум").

[5] De la Pirotechnia, първият текст за металургията, написан от Vannoccio Biringuccio, публикуван във Венеция през 1400 г.

[6] De Secretis Antimonii: текст от началото на 14 век.

[7] Manson- De Secretis Antimonii: текст от началото на 14 век.

[7] Manson Bahr P. Напредъкът на терапевтичното лечение на антимона Лайпциг: Thieme, 1938.

[8] Въпреки че е приписван на бенедиктински монах, вероятно е написан от Йохан Толде (1595-1625).

[9] Жул Раймонд Мазарин, в качеството си на кардинал, работи в служба на папата, а по-късно и в полза на краля на Франция. Мазарин замени друг кардинал, този много по-известен, Ришельо като министър-председател на Франция.

[10] Томсън Т. История на химията. Лондон: Колбърн и Бентли; 1830.

[11] Лайшманиозата е най-разпространеното заразно заболяване на планетата .

[12] Те успяха да намалят смъртността от кала-азар с около 10% (милиони спасени животи).

[13] Другите два варианта на лайшманиоза са кожен и мукокутанен.

[14] "Еметичен зъбен камък": име на калиев антимонов тартарат.

[15] Глюконовата киселина е една от двете форми на окисляване на глюкозата (строго β-D-глюкопиранозид), като другата окислена форма е глюкуроновата киселина.