Обобщение
Антивирусното лекарство рибавирин действа, като създава интензивна скорост на мутация в РНК вирусите.
Антивирусното лекарство рибавирин действа, като създава толкова силна скорост на мутация, че кара вирусите да се подлагат на "генетично разтваряне", според изследователите. Откриването на механизма, чрез който рибавирин деактивира вирусите, предлага на изследователите информация, която може да се използва за създаване на по-ефективни антивирусни лекарства.
Мутагенният механизъм на рибавирин е публикуван в броя на списанието от декември 2000 г. Природна медицина, от изследователски екип, включващ водещия автор Шейн Кроти, който е докторант на Медицинския институт Хауърд Хюз в Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF), Крейг Камерън от държавния университет в Пенсилвания и учени от изследователския институт Schering-Plough.
"Рибавиринът е едно от малкото лекарства, които имат активност срещу голямо разнообразие от РНК вируси", каза Кроти. Тези вируси използват РНК вместо ДНК като техен генетичен материал. Рибавирин се използва за лечение на тежки случаи на респираторен синцитиален вирус при деца, треска на Ласа и хепатит С, когато се използва заедно с интерферон алфа.
"За съжаление само около тридесет до четиридесет процента от пациентите с хепатит С се повлияват от лечението", каза Кроти. "След като хората са хронично заразени, изглежда не е възможно да изхвърлят вируса и има голяма честота на чернодробна недостатъчност при тези пациенти. Рибавиринът, добавен към интерферон алфа, е най-близо до излекуването, което сме постигнали досега ", каза той.
Така че има голям интерес сред фармацевтичните компании да разберат механизма на действие на рибавирина, каза Кроти. Изследователите предлагат различни теории за това как действа рибавирин, включително спекулациите, че рибавирин блокира синтеза на вирусен протеин или спира транскрипцията на РНК, което е необходимо за вирусната репликация.
За да определят дали рибавирин действително пречи на транскрипцията на РНК, Камерън и колегите му използват чувствителен аналитичен анализ, за да проверят дали рибавиринът е включен във вирусна РНК. Тези експерименти разкриват, че форма на лекарството, наречена рибавирин трифосфат (RTP), е включена във вирусна РНК. RTP прилича на нуклеотиди, които са градивните елементи, които обикновено изграждат РНК.
„Беше разумно да очакваме това откритие, защото други антивирусни лекарства, които приличат на нуклеотиди, също са включени във вирусен генетичен материал, действайки като верижни терминатори, които блокират удължаването на РНК“, каза Кроти. "Беше объркващо обаче, че експериментите на Камерън също показаха, че рибавиринът не е верижен терминатор, тъй като транслацията на РНК продължава", каза той.
За да разберете как рибавирин влияе върху вирусите in vivo, Кроти, работещ в лабораторията на Раул Андино в UCSF, тества ефекта на лекарството върху живи полиомиелитни вируси, използвайки анализ, разработен от него, за да определи нивото на мутация в полиомиелита или полиовируса. Тестът на Crotty измерва честотата, с която полиовирусът в културата мутира, за да развие резистентност към молекулата на гуанидина, при липса и присъствие на рибавирин. Измерванията на Crotty разкриват, че рибавиринът значително увеличава степента на мутация на полиовирусните култури.
"Обикновено високият процент мутации е хитрост за оцеляване, използвана от вируси като ХИВ, грип и полиомиелит, за да избяга от имунната система или да развие резистентност към антивирусни лекарства", обясни Кроти. "Интересно е да се отбележи, че данните от други изследователи, изучаващи полиовирус, показват, че вирусът мутира доколкото може и че ако мутира по-нататък, ще започне да умира. Генетичната му информация ще бъде толкова влошена, че няма да направи смисъл.
„Моите експерименти ме убедиха, че рибавиринът води полиовируса до така наречената„ катастрофална грешка “- с други думи, генетично разтваряне“, каза Кроти.
Доказателствата, че рибавирин кара мутациите на вирусите, показват, че очевидният неуспех на рибавирин, когато се използва самостоятелно, в клинични изпитвания срещу вируса на хепатит С може да не е бил истински провал, каза Кроти. "Никой не знае как да отглежда хепатит С в културата, така че няма проучване, което да определи колко жизнеспособен вирус е останал след лечение с рибавирин", каза Кроти. "Така че, за да покажат клинична ефикасност, тези проучвания измерват нивата на вирусна РНК в кръвта. Моите данни показват, че въпреки че вирусната РНК присъства в кръвта, може да се окаже, че тя мутира, докато стане безполезна.".
Това откритие е от по-голям общ интерес, каза Кроти, защото отваря възможността на фармацевтичните компании да разработят подобрени версии на рибавирин или изцяло нови имитатори на нуклеотиди, които също могат да бъдат включени във вирусна РНК, за да предизвикат смъртоносно генетично разтваряне във вирусите.