Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) обхваща спектър от патологични състояния, вариращи от проста стеатоза до неалкохолен стеатохепатит (NASH) и цироза. Заболяването е достигнало епидемични размери и е най-честата причина за хронично чернодробно заболяване в западните страни, където приблизително 20-30% от възрастните в общото население имат NAFLD. Разпространението му се увеличава от 70 на 90% при хората със затлъстяване или диабетици; тези пациенти също са изложени на повишен риск от развитие на напреднала фиброза и цироза.

дроб

Признаването на важността на NAFLD и нейната връзка с метаболитния синдром стимулира интереса към предполагаемата му роля в развитието и прогресирането на сърдечно-съдовите заболявания. Натрупаните до момента доказателства сочат, че сърдечно-съдовите заболявания диктуват еволюцията при пациенти с NAFLD, като чернодробните заболявания влияят по-често и в по-голяма степен от това. Поради връзката между двете разстройства, тези пациенти се нуждаят от по-внимателно наблюдение.

Разпространение на сърдечно-съдови заболявания

Субклинични маркери за сърдечно-съдов риск

Възрастните и децата с EHANA обикновено отговарят на диагностичните критерии за метаболитен синдром (т.е. коремно затлъстяване, хипертония, атерогенна дислипидемия и дисгликемия) и по този начин имат множество рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания. В сравнение с контролните субекти без стеатоза, пациентите с NAFLD представят промяна на медиирана от потока вазодилатация и удебеляване на интимата и средата на каротидната артерия (два надеждни маркера за субклинична атеросклероза), които са независими от затлъстяването и от други установени рискови фактори. Въпреки че някои скорошни проучвания не са открили значителна връзка между NAFLD и удебеляването на интимата и средата на каротидната артерия или отлагането на каротиден калций (количествено изчислено чрез компютърна томография, систематичен преглед, както и мета-анализ на 7 напречни изследвания на напречни (с общо 3,497 субекта) потвърдиха, че NAFLD, диагностициран с ултразвук, е тясно свързан с удебеляването на интимата и средата на каротидната артерия и по-голямото разпространение на плаките в тези артерии.

В проучване, проведено през 2006 г., авторите потвърждават, че дебелината на интима-средата на каротидната артерия е по-голяма при пациенти с NASH, междинна при пациенти с проста стеатоза и по-ниска при здрави контроли, в сравнение с възраст, пол и телесна маса индекс. От друга страна, хистологичната тежест на NASH е свързана със степента на удебеляване на интимата на сънната артерия, независимо от класическите сърдечно-съдови рискови фактори, инсулиновата резистентност и компонентите на синдрома. Ще бъдат необходими по-големи проучвания, за да се потвърди възпроизводимостта на тези резултати. Млади пациенти с NAFLD, които не са със затлъстяване, диабет или хипертония, имат ехокардиографски характеристики на първична левокамерна дисфункция и нарушен енергиен метаболизъм на лявата камера, потвърдено от сърдечно-магнитен резонанс спектрометрия с P31.

Сърдечно-съдови заболявания с клинична проява

По-висока честота на сърдечно-съдови заболявания

Като цяло публикуваните проучвания показват, че смъртността сред пациентите с NAFLD е по-висока, отколкото при общата популация, главно поради съпътстващи сърдечно-съдови заболявания и чернодробна дисфункция. Размерът на риска от смърт зависи от корекцията, приложена към изследването, и методите за проверка. В ретроспективно общностно кохортно проучване на 420 пациенти с NAFLD, които са били проследявани средно 7,6 години, степента на смъртност от която и да е причина (най-честите причини са сърдечно-съдови заболявания или рак) е по-висока сред пациентите с NASH или цироза, отколкото при обща популация, като сърдечно-съдовите заболявания са най-честата причина за смърт при 173 пациенти с NAFLD, доказана чрез биопсия (последвана в продължение на 13 години).

Ekstedt et al. установи, че при 129 пациенти с NASH в общата популация рискът от смърт на 14 години от сърдечно-съдови заболявания се е удвоил. От друга страна, Soderberg et al. наскоро потвърди, че след средно проследяване на 21 години пациенти с NAFLD, NASH (не проста стеатоза) е свързано с по-висока смъртност от всички причини и от сърдечно-съдови заболявания и свързани с черния дроб причини. Всички тези данни предоставят ясни доказателства, че сърдечно-съдовите заболявания са сериозна заплаха за пациентите с NASH. Тези проучвания, които изследват естествената история на хистологично потвърдената NAFLD, са ретроспективни кохортни проучвания с относително малък брой пациенти, за които се полагат грижи в центрове за третична помощ - характеристики, които ограничават обобщаемостта на резултатите до пациенти с общата популация.

Серумни чернодробни ензими

Много проучвания с големи популации, които използват повишени серумни нива на чернодробните ензими като заместител на маркерите на NAFLD (и следователно трябва да се тълкуват с повишено внимание), показват, че това заболяване е свързано с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, независимо от риска от NAFLD. консумация на алкохол и няколко от установените сърдечно-съдови рискови фактори. В преглед и мета-анализ на 11 проспективни проучвания, Fraser et al. потвърди, че повишеното серумно ниво на γ-глутамилтрансферазата е независим, дългосрочен предиктор за сърдечно-съдови събития както при мъжете, така и при жените.

Мета-анализът на единствените 2 проспективни проучвания, при които се използва нивото на серумен аланин аминотрансфераза като сурогатен маркер за NAFLD, не открива независима връзка със сърдечно-съдови заболявания. Някои проучвания и не всички са потвърдили, че повишаването на нивото на серумната аланин аминотрансфераза е по-малко предсказващо за сърдечно-съдови събития, отколкото повишаването на серумната у-глутамилтрансфераза, признато за маркер не само на NAFLD, но и на оксидативен стрес.

Хамагучи и др. съобщава, че NAFLD, диагностицирана с ултразвук в общностна кохорта от здрави възрастни, е свързана с повишен риск от нефатални сърдечно-съдови събития, независимо от кардиометаболитните рискови фактори; Установено е също, че NAFLD е независим предиктор за сърдечно-съдови събития при пациенти с диабет тип 2. Съвсем наскоро, в популационно проучване с 4 160 субекта на средна възраст, Haring et al. установи, че ултразвукът на черния дроб е полезен при пациенти с повишени нива на γ-глутамилтрансфераза, не само за диагностициране на NAFLD, но и за по-добра стратификация на сърдечно-съдовия риск.

Досега данните от публикувани проспективни проучвания показват, че пациентите с NAFLD имат множество рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания и че при тези пациенти сърдечно-съдовите заболявания са много по-честа причина за смърт от чернодробните заболявания, особено тези с NASH; и че NAFLD е свързана с по-висок риск от сърдечно-съдови събития, както при пациенти с диабет тип 2, така и при пациенти без диабет. Необходими са обаче повече изследвания, за да се определи дали NAFLD носи независим риск над известните сърдечно-съдови рискови фактори. Въпреки че тази концепция е подкрепена с доказателства, са проведени много малко проучвания с отпускаща методология. Необходими са по-нататъшни широкомащабни проспективни проучвания, обхващащи по-широка група от известни рискови фактори, за да се стигне до твърди заключения относно всеки независим принос на черния дроб за повишен сърдечно-съдов риск при пациенти с NAFLD.

Алтернативни механизми, свързващи неалкохолната мастна чернодробна болест със сърдечно-съдови заболявания

От патофизиологична гледна точка има два ключови въпроса, които трябва да бъдат разгледани. Първо, авторите поставят под въпрос дали NAFLD е свързана със сърдечно-съдови заболявания като следствие от споделени рискови фактори, или NAFLD допринася за сърдечно-съдови заболявания, независимо от тези фактори. Второ, въпросът е дали сърдечно-съдовият риск също се увеличава при пациенти с проста стеатоза, или некро-възпалителната среда на NASH представлява необходим проатерогенен стимул.

Тясната връзка между NAFLD, коремно затлъстяване и инсулинова резистентност прави изключително трудно разграничаването на точните причинно-следствени връзки, лежащи в основата на повишения риск от сърдечно-съдови заболявания при пациенти с NAFLD.

Висцерално затлъстяване, възпаление и инсулинова резистентност

Съвременните данни показват, че при слабите хора инсулиновата резистентност може да се раздели в ранните етапи на възпаление на мастната тъкан, което се дължи главно на натрупването на клетъчни липиди в скелетните мускули и инхибирането на сигнализирането на мастната тъкан. каскада. На свой ред инсулиновата резистентност в скелетните мускули е свързана с хиперинсулинемия в периферните вени и порталната вена, която насърчава инсулиновата резистентност в черния дроб и чернодробната стеатоза, поне отчасти, чрез индуциране на чернодробна липогенеза, медиирана от стерол регулаторен свързващ протеин 1 и инхибиране на мастна киселина окисление.

Възпаление, съсирване и изменение на липидния метаболизъм

Чернодробната стеатоза е резултат от повишено чернодробно усвояване на свободни мастни киселини, получени главно от хидролизата на триглицериди в мастната тъкан (поради повишена инсулинова резистентност), но също и от хиломикрони в диетата и липогенезата на черния дроб. Инсулиновата резистентност благоприятства развитието и прогресирането на NAFLD, а също така играе важна роля за развитието на метаболитен синдром и сърдечно-съдови заболявания.

При наличие на повишен поток на свободни мастни киселини и хронично нискостепенно възпаление, черният дроб отново се държи едновременно като мишена и като допринасящ за системни възпалителни промени. Активирането на NF-kB пътя в черния дроб на пациентите с NASH причинява повишена транскрипция на няколко провъзпалителни гени, които усилват системно възпаление с нисък клас. Чернодробната стеатоза е свързана с повишено производство на интерлевкин-6 и други провъзпалителни цитокини от хепатоцити и непаренхимни клетки, включително клетки на Kupffer и чернодробни звездни клетки. Повишената интрахепатална експресия на цитокини е резултат от локално активиране на NF-kB пътя, медиирано от хепатоцелуларни увреждания и мастни производни фактори и вероятно ще играе ключова роля в прогресията на NASH и сърдечно-съдовите заболявания.

Атерогенната роля на чернодробното некроинфламация, характерна за NASH, се основава на наблюдението, че сърдечно-съдовият риск е по-висок при пациенти с NASH, отколкото при хората с проста стеатоза и след като е забелязал, че рискът от сърдечно-съдови събития е тясно свързан с повишени серумни нива на черния дроб ензими - маркер за некроинфламация на черния дроб. Авторите също така са установили, че пациентите с NASH и пациентите с хроничен вирусен хепатит имат подчертано удебеляване на интимата на каротидната артерия в сравнение със здрави контролни субекти, което е в съответствие с хипотезата, че възпалението на черния дроб представлява роля в патогенезата на сърдечно-съдови заболявания.

Има изобилие от доказателства, сочещи, че NAFLD, особено в некроинфламаторната си форма (NASH), може да влоши както чернодробната, така и системната инсулинова резистентност и да стимулира развитието на атерогенна дислипидемия, която благоприятства прогресирането на сърдечно-съдовите заболявания. И накрая, NAFLD може също да допринесе за сърдечно-съдов риск чрез промяна на метаболизма на липопротеините, особено по време на фазата след хранене.

Необходими са по-нататъшни изследвания за определяне на основните източници на някои възпалителни и прокоагулантни медиатори (т.е. за определяне на приноса на черния дроб и висцералната мастна тъкан), както и за откриване на други специфични механизми, чрез които NAFLD и NASH могат да насърчават развитието и развитието на сърдечно-съдови заболявания.

Заключения

NAFLD се превърна в нарастващ проблем на общественото здраве по целия свят. Той увеличава заболеваемостта и смъртността от сърдечно-съдови заболявания, което е може би сред най-важните клинични характеристики, свързани с NAFLD. Досега нарастват доказателствата, че сърдечно-съдовите заболявания са основната причина за смърт при пациенти с напреднал NAFLD, което е свързано с повишен риск от сърдечно-съдови събития, независимо от риска, причинен от традиционните рискови фактори и компоненти на метаболитния синдром. Въпреки че са необходими по-нататъшни изследвания, за да се направи окончателно заключение, тези наблюдения повдигат възможността NAFLD - особено в неговия некровъзпалителен вариант, NASH - е не само маркер на сърдечно-съдови заболявания, но може да участва и в неговата патогенеза. Този процес може да възникне чрез системно освобождаване на проатерогенни медиатори на възпаление и чернодробна стеатоза, поради приноса на NAFLD към инсулиновата резистентност и атерогенната дислипидемия, които са важни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания.

♦ Превод и резюме на целите: Д-р Марта Папонети. Особено Вътрешни болести