Хавиер Азъа-Ромео, Кармен Юс, Хорхе Алфаро

Патологична анатомична служба. Университетска болница „Мигел Сервет“. Сарагоса.

Болестта на Whipple (WD) е рядко системно заболяване, което засяга предимно стомашно-чревния тракт, причинено от инфекцията на бактерия Tropheryma whippelii, която наскоро се култивира. Хистологичното изследване е стандартният метод за диагностика на WD, като основната характеристика е наличието на макрофаги с вътреклетъчни включвания, положителен PAS, в ламина проприа на тънките черва.

Описваме случая с 44-годишна жена, която се е представила с тежка диария без екстраинтестинални прояви, което затруднява диагнозата, която е окончателно достигната след хистопатологичното изследване на множество ендоскопски биопсии.

По същия начин се преглеждат най-новите епидемиологични и патогенни теории.

Ключови думи: Болест на Уипъл, дванадесетопръстник, макрофаги, Tropheryma whippelii.

БОЛЕСТТА НА WHIPPLE, ОГРАНИЧЕНА ДО ЧРЕВА.
ДОКЛАД ЗА СЛУЧАИ И ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРА

Болестта на Whipple (WD) е рядко системно заболяване с тенденция да обхваща стомашно-чревния тракт и се дължи на инфекцията от бактерия Tropheryma whippelii, наскоро култивирана. Хистологичното изследване е стандартният метод за диагностика на WD, характерната особеност е наличието на макрофаги с вътреклетъчни включвания, които реагират с периодичното киселинно-шифово оцветяване, в ламина проприя на тънките черва.

Ние съобщаваме за случай на 44-годишна жена, която е показала интензивна диария без системни прояви, което затруднява диагнозата, което е окончателно постигнато чрез хистопатологичното изследване на множество ендоскопски проби.

Прави се преглед на последните епидемиологични и патогенни теории.

Ключови думи: Болест на Уипъл, дванадесетопръстник, макрофаги, Tropheryma whippelii.

Болестта на Уипъл (WD) е хронично системно заболяване с пристрастие към храносмилателната система, особено тънките черва, описано за пръв път през 1907 г. от Джордж Х. Уипъл (1), който го нарича „чревна липодистрофия“. Произходът му се крие в инфекцията от наскоро открита бактерия, Tropheryma whippellii (TW), която до 2000 г. не може да бъде успешно култивирана (2). Епидемиологичната верига не е напълно изяснена, въпреки че в момента се спекулира, че тя е патоген на околната среда.

Представяме случай на WD при 44-годишна жена с изключително храносмилателни симптоми, без придружаващи системни симптоми, което заедно с неотдавнашния напредък в познанията за патогенезата и епидемиологията на това образувание ни насърчи да извършим настоящия преглед .

44-годишна жена, която през юли 2000 г. представи синдром на диария с 4-5 воднисти изпражнения на ден, без съпътстващи симптоми. Броят на изпражненията се увеличава до 8-12/ден през следващите два месеца, придружен от голяма загуба на тегло. През октомври 2000 г. той се нуждае от прием в регионалната си болница поради по-ниско храносмилателно кървене. Той е изписан с диагнозата за съмнение за възпалителна болест на червата (IBD), въпреки че колоноскопията и патологичният доклад не са категорични.

През март 2001 г. тя отново беше приета за хематохезия, наблюдавайки при колоноскопия изолирани язви от сигмоидно до напречно дебело черво, големи по размер и дифузни граници, осеяни с нормална лигавица. Биопсиите се съобщават като леко активна IBD, предполагаща язвен колит. Фиброгастроскопията разкрива подчертан ерозивен булбодуоденит с кървене при контакт.

Започнато лечение, което не доведе до значително подобрение, така че тя беше насочена към нашата болница през април 2001 г., където й беше направен нов транзит, както и гастроскопия и колоноскопия с множество биопсии.

Транзит: разтегателна луковица, едематозна с удебеляване на 1-ва и 2-ра част на дванадесетопръстника. Загуба на нормалния модел на гънки от 3-та дуоденална част, показваща микронодуларен гранулиран модел, изтриване, сегментиране и фрагментиране на контраста в цялото тънко черво, включително крайния илеум.

Гастроскопия: дванадесетопръстника показва белезникава лигавица с бедни гънки, с напукан външен вид, не предполагащ болест на Crohn или целиакия.

Колоноскопия: в дебелото черво не се наблюдават лигавични лезии. Терминален илеум със снимки, предполагащи лимфно участие.

Оптична микроскопия (OM): lamina propria на лигавицата на дванадесетопръстника е масивно заета и разширена от пенести макрофаги с прозрачна цитоплазма, микровакуолат и басуфил. В лигавицата и субмукозата се виждат ясни пространства, с появата на мастни вакуоли, както и с разширяване и сплескване на ворсите (фиг. 1).


Фиг. 1. Ендоскопска дуоденална биопсия, показваща собствената пластина инфилтрирана масово от вакуолизирани макрофаги. Хематоксилин-еозиново оцветяване. Оригинално увеличение x10.

Хистохимия: PAS оцветяването показва изобилие от червеникави макрофаги, които са устойчиви на храносмилане от диастаза (фиг. 2).


Фиг. 2. Интензивно PAS положителни макрофаги. PAS (Periodic acid-Schiff) петно, оригинално увеличение x40.

Тестът на Ziehl-Neelsen за откриване на бацили от рода Mycobacteria е отрицателен.

Електронна микроскопия: откриват се както допълнителни, така и вътреклетъчни бактерии, като последните са напълно запазени или в различна степен на дегенерация във фагозомите. Тези микроорганизми съответстват на бацили с еднакъв размер (0,2 ´ 2 µm), покрити от външна мембрана, съставена от три диференцирани листа (фиг. 3).


Фиг. 3. Извънклетъчни бацили с наличие на триламинарна мембрана. Осмиево тетраоксидирано петно. Оригинално увеличение x100 000.

С окончателната диагноза на болестта на Whipple е започнато антибиотично лечение с триметоприм/сулфаметоксазол 160 mg/800 mg два пъти дневно през устата, което води до значително подобрение на нейното състояние.

През 1907 г. Джордж Уипъл (1) описва нов обект, характеризиращ се с мастни натрупвания в чревната лигавица и мезентериални ганглии. Понастоящем е известно, че WD (3) е много рядко, хронично инфекциозно заболяване, което засяга предимно стомашно-чревния тракт и особено тънките черва. Преобладава при мъжете (87%) между 30-40 години, без професионални рискови фактори.

Филогенетичен анализ (4) чрез усилване на последователността 16SrDNA с широк спектър от бактериални праймери, разкрива, че бактерията принадлежи към семейство Actinomyces и след използване на разширена последователност от 16SrRNA, микроорганизмът е поставен между рода Cellulomonas и рядка група актиномици с пептидогликан от група В.

Опитите за култивиране на бактериите са били неуспешни или невъзпроизводими от други лаборатории. През 2000 г. (2) е постигната култура след 65 дни инкубация, демонстрирайки чрез PCR, че е TW.

Като се има предвид, че най-важните прояви са храносмилателните, се приема, че оралният път би бил пътят на инфекцията. Изглежда, че бактериите ще преминат през епителните клетки от лумена, пресичайки базалната мембрана и насърчавайки макрофагичен отговор. Бактериите "in vivo" се откриват по-лесно извън клетката гостоприемник (5), което би означавало, че тя е извънклетъчен патоген, като микросредата на самата ламина е може би ключът за получаване на подходяща култура.

Клинично (6) първите симптоми са съвместни, обикновено под формата на мигрираща и симетрична полиартралгия без артрит и за разлика от ревматоидния артрит няма ставни деформации. При 13% началото е под формата на интензивна диария (повече от 8 изпражнения на ден) с течни неприятно миришещи изпражнения. Клиничните симптоми включват треска, хипотония, хиперпигментация и периферна аденопатия; храносмилателните симптоми произтичат от малабсорбция, като загуба на тегло се наблюдава в 100% от случаите и по-рядко, болезнено раздут корем.

Неврологичното и сърдечно засягане са относително чести.

Като цяло клиничната картина е полиморфна, с голям брой екстрадигестивни симптоми, които придружават синдрома на малабсорбция практически във всички случаи.

Най-поразителното при нашия пациент е пълното отсъствие на екстрадигестивни симптоми, което силно възпрепятства клиничната преценка и води до забавяне на окончателната диагноза.

При допълнителни проучвания често се среща лека анемия с лека левкоцитоза, като най-очевидна е стеатореята (93% от случаите) с патологичния тест за D-ксилоза (3).

На първо място се подозира диагнозата, с клиниката и рентгенологията, като най-ефективният метод е фиброгастроскопия с вземане на множество биопсии и последващото им хистологично изследване.

Чревният транзит показва по-изразено удебеляване на чревните гънки на нивото на дванадесетопръстника и йеюнума. При гастроендоскопия се виждат удебелени гънки и обикновено са покрити със сливащи се жълтеникави гранули, между които се появяват червеникаво-хеморагични пътища, конфигуриращи външен вид на „косъм“ (6)

Микроскопските находки са типични (7), като се наблюдава пластина собствена, заета масово от пенести макрофаги с прозрачна цитоплазма, микровакуолат и базофил, които я разширяват и дори могат да променят структурата на вилозите, причинявайки известна степен на атрофия на вилозите. Мезентериалните възли често показват архитектурно изкривяване с фиброза, саркоидни грануломи и PAS-положителни макрофаги. Промените в лигавиците и лимфните възли често са придружени от вакуоли и пространства, съдържащи мазнини, което очевидно се дължи на екстравазация, причинена от запушване на лимфните съдове.

Пас-положителен материал, който съответства на фагоцитирани бактерии, е устойчив на диастаза и не оцветява с техники за липиди или мукоидни вещества.

Електронната микроскопия представлява голяма помощ, въпреки че не е от съществено значение, тъй като ни показва отговорните бацили както вътреклетъчно, така и извънклетъчно, показвайки еднакъв размер и покрит от изключителна триламинарна мембрана при грамположителни бактерии и че някои проучвания описват като съответстващи на гост (5).

При хистологичната диференциална диагноза трябва да имаме предвид само инфекция от вътреклетъчна Mycobacterium avium (MAI); следователно при наличие на макрофаги в lamina propria е необходимо да се извърши техниката на Ziehl-Neelsen, която е положителна за MAI и отрицателна за WD., Както се е случило в нашия случай. Масивната инфекция с МАИ е наречена "болест на псевдо-Уипъл", но макрофагите изглеждат съвсем различни, дори и при О.М., представяйки по-плътна, еозинофилна цитоплазма и не толкова вакуолизирана. От друга страна, степента на привързаност е много по-неравномерна.

Последните публикации (8) описват наличието на TW DNA в проби от доброволци без признаци на WD, спекулирайки с възможността това да е коменсал на нормалния стомашно-чревен тракт, въпреки това няколко серии от различни институции (9) не са открили доказателства за бактериална ДНК при контролни биопсии при здрави индивиди. За истинския резервоар на Троферима е писано много, като се посочва като възможност естествената среда (околната среда), всъщност в последните проучвания (10), проведени върху пречиствателни станции в търсене на колонии от патогенни микроорганизми за човека, беше установено че 25 от 38 са положителни за TW.

В заключение може да се каже, че болестта на Whipple е мултисистемна хронична инфекция с пристрастие към храносмилателния тракт, причинена от бактерия от рода Actninomyces, Tropheryma whippeli, която е много трудна за култивиране и чиято диагноза в момента се постига чрез средства на хистопатологично изследване на серийни биопсии на храносмилателния тракт. Оптичната микроскопия е достатъчна за диагностика, но техники като откриване на бактериална ДНК чрез PCR и ултраструктурно изследване могат да бъдат полезни.

Whipple GH. Неописано досега заболяване, характеризиращо се анатомично с отлагане на мазнини и мастни киселини в чревните и мезентериалните лимфни тъкани. Бюлетин на болница Джон Хопкинс 1907; 18: 382-91

Raoult D, Birg ML, La Scola B, Fournier PE, Enea M, Lepidi H, Roux V, Piette JC, Vandenesch F, Vital-Durand D, Marrie TJ. Култивиране на бацила на болестта на Whipple. N Engl J Med 2000 2 март; 342 (9): 620-5.

Ruiz Montes F, Puig Ganau T, Rene Espinet JM, Rubio Caballero M. Whipple’s disease: преглед на испанската литература, сравнение с международната литература и представяне на нов случай. Rev Esp Enferm Apar Dig 1988 дек; 74 (6): 679-85.

Wilson KH, Blitchington R, Frothingham R, Wilson JAP. Филогения на бактерията, свързана с болестта на Уипъл. Lancet 1991; 338: 474-5

Chears WC, Ashworth CT. Електронно микроскопско изследване на чревната лигавица при болест на Whipple: демонстрация на капсулирани бацилиформени тела в лезията. Гастроентерология 1961; 41: 129-38.

Encinas Sotillos A, Cano Lopez JM, Cano Jimenez A, Muro Gonzalez J. Whipple’s disease Rev Esp Enferm Apar Dig 1988 май; 73 (5 Pt 1): 521-6.

Maiwald M, Relman D. Whipple’s Disease and Tropheryma whippelii: Secrets Slowly Reveiled. Clin Infect Dis 2001 1 февруари; 32 (3): 457-63.

Dutly F, Hinrikson HP, Seidel T, Morgenegg S, Altwegg M, Bauerfeind P. Tropheryma whippelii DNA в слюнката на пациенти без болест на Whipple. Инфекция 2000 юли-август; 28 (4): 219-22.

Maiwald M, von Herbay A, Persing DH, Mitchell PP, Abdelmalek MF, Thorvilson JN, Fredricks DN, Relman DA. ДНК на Tropheryma whippelii се среща рядко в чревната лигавица на пациенти без други данни за болест на Whipple. Ann Intern Med 2001 16 януари; 134 (2): 115-9.

Maiwald M, Schuhmacher F, Ditton HJ, von Herbay A. Възникване в околната среда на бактерията на болестта на Whipple (Tropheryma whippelii). Appl Environment Microbiol 1998 февруари; 64 (2): 760-2.

болест