ОПИСАНИЕ
Босутиниб е инхибитор на тирозин киназа, използван при лечението на хронична миелоидна левкемия, резистентна към други инхибитори на тирозин киназа като иматиниб, нилотиниб и дазатиниб.
Механизъм на действие: босутиниб инхибира анормалната киназа Bcr-Abl, която насърчава хроничната миелоидна левкемия, като се свързва с киназния домен на този ензим. Босутиниб също е инхибитор на семейството на киназите Src, което включва Src, Lyn и Hck; босутиниб инхибира минимално PDGF рецептора и c-Kit.
In vitro босутиниб инхибира пролиферацията и оцеляването на известни клетъчни линии на хронична миелоидна левкемия, както и Ph + остра клетъчна линия на лимфобластна левкемия и първични примитивни миелоидни левкемични клетки, получени от пациенти. Босутиниб инхибира 16 от 18 устойчиви на иматиниб форми на Bcr-Abl, изразени в миши миелоидни клетъчни линии. При голи мишки с миши миелоидни тумори лечението с босутиниб намалява размера на тумори, експресиращи устойчиви на иматиниб форми на Bcr-Abl. В допълнение, босутиниб инхибира c-Fms, EphA и B рецептор тирозин киназни рецептори, Trk семейство кинази, Axl семейство кинази, Tec семейство кинази, някои членове на семейството ErbB, нерецепторна Csk тирозин киназа, Ste20 семейство серин/треонин кинази и две калмодулин-зависими протеинкинази.
Фармакокинетика: след прилагане на доза от 500 mg босутиниб с храна на здрави индивиди,
Абсорбцията е относително бавна, достигайки максималната концентрация (tmax) за 6 часа. По това време Cmax е 112 ± 29 ng/ml, а AUC е 2740 ± 790 ng • h/ml.
Босутиниб има линейна фармакинетика в диапазона от 200-600 mg. Прием на
Храната умножава Cmax с 1,8 и AUC на босутиниб с 1,7. Стационарното състояние се постига при прилагане на многократни дози за 15 дни на бузотиниб, като се получава Cmax от 200 ± 12 ng/ml и средната AUC е 3650 ± 425 ng • h/ml. Разтворимостта на босутиниб зависи от рН и абсорбцията се намалява, когато рН на стомаха се повиши.
Средният обем на разпределение след единична доза от 500 mg босутиниб с храна е 9560 ± 3030 литра, което показва, че босутиниб е много широко разпределен в екстраваскуларните тъкани.
Босутиниб се свързва силно с човешките плазмени протеини (94% -96%), независимо от концентрацията му в плазмата.
Бозуиниб претърпява предимно чернодробен метаболизъм. Основните циркулиращи метаболити са оксиди хлориран босутиниб (M2) и N-деметилиран босутиниб (M5), а като вторичен циркулиращ метаболит N-оксид на босутиниб (M6). Трите метаболита имат активност, по-малка или равна на 5% от тази на босутиниб върху пролиферацията на фибробласти, трансформирани със Src. В изпражненията основните продукти са непроменен босутиниб и N-деметилиран босутиниб.
In vitro с човешки чернодробни микрозоми основният изоензим на цитохром Р450, участващ в метаболизма на босутиниб, е CYP3A4. Метаболизмът на босутиниб не е наблюдаван при CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A5.
Елиминационният полуживот на бузотиниб след доза от 500 mg е 34 часа, а средният клирънс (Cl/F) е 197 ± 57 l/h. За девет дни се възстановяват 94,6% от общата доза; основният път на екскреция е изпражненията (91,3%), като се възстановява от урината само 3,29% от дозата.
Токсичност: Проведени са проучвания за токсичност при многократни дози с продължителност до шест месеца при плъхове и до девет месеца при кучета. Клиничните признаци на токсичност включват промени в изпражненията, които са свързани с намаляване на приема на храна, както и загуба на телесно тегло, което понякога води до смърт или жертва на животните.
Хистопатологично се наблюдава разширяване на чревния лумен, хиперплазия на бокаловидни клетки, кръвоизлив, ерозия и оток на чревния тракт, както и синусоидална еритроцитоза и кръвоизливи в мезентериалните лимфни възли. Черният дроб също е идентифициран при плъхове като орган, засегнат от токсичност, характеризиращ се с увеличаване на теглото му, корелирано с хепатоцелуларна хипертрофия, което се е случило при липса на повишени чернодробни ензими или микроскопични признаци на хепатоцелуларна цитотоксичност. Значението на тези открития при човека е неизвестно.
Пероралният босутиниб при кучета не предизвиква промени в кръвното налягане, анормални предсърдни или камерни аритмии или удължаване на PR, QRS или QTc интервалите на електрокардиограмата (ЕКГ) при експозиции до два пъти повече от клиничната експозиция при доза 500 mg. За разлика от това се наблюдава забавено увеличение на сърдечната честота. При интравенозно проучване при кучета се наблюдава преходно повишаване на сърдечната честота, понижаване на кръвното налягане и минимално удължаване на QTc (
В стандартната батерия от тестове за мутагенеза е доказано, че босутиниб не съдържа кластогенни ефекти. Не се наблюдава канцерогенна активност при 2-годишните проучвания при плъхове.
При проучвания за плодовитост при плъхове се наблюдава леко намаляване на плодовитостта при мъжки плъхове при дози> 30 mg/kg. При жени, с дози> 3 mg/kg/ден, се наблюдава увеличаване на реабсорбцията на ембриона, както и намаляване на броя на имплантациите и жизнеспособните ембриони.
При зайци с токсични дози при майки се наблюдават фетални аномалии (сливане на гръдната кост и два плода с различни висцерални аномалии), както и леко намаляване на телесното тегло на плодовете. Най-голямата доза
високо тестван при зайци (10 mg/kg), който не е причинил неблагоприятни ефекти при плодовете, еквивалентни на 0,7 пъти дозата при хора.
Босутиниб преминава плацентарната бариера и се екскретира в кърмата. В последния, концентрацията на лекарството е 8 пъти по-висока от тази, която присъства в плазмата.
ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ
Лечение на възрастни пациенти с хронична миелоидна левкемия с положителна филаделфийска хромозома (Ph + CML), хронична фаза (CF), ускорена фаза (AF) или бластна фаза (FB) ).
- Възрастни: Препоръчителната доза е 500 mg босутиниб веднъж дневно. В клинични изпитвания
лечение с босутиниб до прогресиране на заболяването или вече не се толерира от пациента - Деца: Безопасността и ефикасността на босутиниб при деца под 18-годишна възраст не са установени.
Тези дози могат да варират в зависимост от хематогликалния отговор на пациента и развитието на нежелани реакции.
Увеличаване на дозата: ако хематологичният отговор е недостатъчен и пациентът понася добре лекарството, дозата на бузотиниб може да бъде увеличена до 600 mg/ден. Дози> 600 mg/ден не са проучени
Намаляване на дозата: Ако се появи неутропения или тромбоцитопения, дозите на бузотиниб трябва да се коригират съгласно следните критерии:
а) Ако броят на неутрофилите е 9/L и/или броят на тромбоцитите е 9/L, бузотиниб трябва да се преустанови, докато неутрофилите достигнат 1,0 х 10 9/L и тромбоцитите достигнат 9/L. Ако възстановяването настъпи 2 седмици или по-малко, босутиниб трябва да се възобнови със същата доза, както преди. Ако кръвната картина остане ниска за> 2 седмици, намалете дозата със 100 mg и възобновете лечението.
Ако цитопенията се появи отново, намалете дозата със 100 mg след възстановяване и възобновете лечението.
б) ако увеличението на чернодробните трансаминази се случи над 5 пъти над горната граница на нормата, лечението с босутиниб трябва да се прекрати, докато се възстанови концентрацията.
в) Диария: В случай на диария от степен 3-4 съгласно класификацията NCI CTCAE, лечението с босутиниб трябва да бъде спряно и след спиране или намаляване на диарията, лечението може да бъде възобновено с дози от 400 mg/ден.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Бусотиниб е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някой от компонентите на неговата формулировка.
Удължаване на QTc интервала без съпътстваща аритмия е наблюдавано при някои пациенти, лекувани с бузотиниб. Следователно, използвайте с повишено внимание при пациенти с анамнеза или предразположение към удължаване на
QTc интервал, имате неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия или получавате лекарства с известен ефект на удължаване на QT.
Наличието на хипокалиемия и хипомагнезиемия може да засили този ефект. Преди прилагане на босутиниб, хипокалиемията или хипомагнезиемията трябва да бъдат коригирани и електрокардиограмата трябва да се проследява редовно по време на лечението.
Лечението с босутиниб може да бъде свързано със задържане на течности, включително перикарден излив, плеврален излив и белодробен оток. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани и контролирани със стандартно лечение. Освен това тези ефекти могат да бъдат контролирани чрез временно прекъсване на лечението с босутиниб, намаляване на дозата или окончателно оттегляне.
В босутиниб той е класифициран в категория D на риск по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция и да избягват забременяване, докато приемат бозуиниб.
Изследвания върху животни показват репродуктивна токсичност. Босутиниб не се препоръчва по време на бременност или при жени в детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако Bosulif се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на лечението, тя трябва да бъде уведомена за възможния риск за плода.
Не е известно дали босутиниб и неговите метаболити се екскретират в кърмата, въпреки че е известно, че се екскретира в млякото на плъхове. Потенциалният риск при кърмещи деца не може да бъде изключен и затова се препоръчва да се преустанови кърменето по време на лечението с босутиниб.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Busotunib се метаболизира чрез изоензим CYP3A4 на цитохром Р450 и следователно неговата едновременната употреба със силни инхибитори на този ензим (например ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, postaconazole, тролеандомицин) трябва да се избягва., Кларитромицин, телитромицин, боцепревир, телапревир, мибефрадил, нефазодон, кониваптан или продукти от грейпфрут, включително сок от грейпфрут) или с умерени инхибитори на CYP3A4 (например флуконазол, дарунавир, еритромицин, дилтиазем, дрон, апредарон, атазанант, ампренавир, фозампренавирам, вепапам ципрофлоксацин), тъй като би имало повишаване на плазмената концентрация на босутиниб.
По същия начин едновременната употреба на бузотиниб със силни индуктори на CYP3A4 (например,
рифампицин, фенитоин, карбамазепин, жълт кантарион, рифабутин, фенобарбитал) или с умерени индуктори на същия (например бозентан, нафцилин, ефавиренц, модафинил, етравирин), тъй като би настъпило намаляване на плазмената концентрация на босутиниб съответната загуба на ефективност
Босутиниб проявява рН-зависима разтворимост във вода. Трябва да се подхожда с повишено внимание, ако бусотиниб се прилага едновременно с инхибитори на протонната помпа (например омепразол или лансопразол), като за предпочитане са краткодействащи антиациди, отдалечавайки времето на приложение.
босутиниб и антиациди.
Трябва да се внимава, ако босутиниб се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати
на P-гликопротеин (P-gp), тъй като той може да увеличи плазмените концентрации на лекарства, които са субстрати на P-gp, като дигоксин, колхицин, такролимус и хинидин; химиотерапевтични средства като етопозид, доксорубицин и винбластин; имуносупресивни лекарства; глюкокортикоиди като дексаметазон; лекарства
антиретровирусни средства за ХИВ тип 1, като протеазни инхибитори и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.
Антиаритмични лекарства и други вещества, които могат да удължат QT интервала и следователно босутиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които имат или могат да имат удължаване на QT интервала, включително пациенти, приемащи антиаритмични лекарства като амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или други лекарства, които могат да доведат до удължаване на QT интервала, като хлорохин, халофантрин, кларитромицин, домперидон, халоперидол, метадон и моксифлоксацин.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Общо 870 пациенти с Ph + левкемия са получили поне една доза бозутиниб като единичен агент. Тези пациенти са имали новодиагностицирана хронична фаза Ph + CML или хронична, ускорена или бластна фаза Ph + CML, устойчива или непоносима към предишни лечения, или са имали Ph + остра лимфобластна левкемия (ALL). От тези пациенти 248 са от проучване фаза 3, проведено при нелекувани преди това пациенти с ХМЛ, а 570 и 52 пациенти са от две проучвания фаза 1/2, проведени при пациенти с предварително лекувани Ph + левкемии. Средната продължителност на лечението е съответно 16,6 месеца (диапазон: 0,03 до 30,4 месеца), 11 месеца (диапазон: 0,03 до 55,1 месеца) и 5,5 месеца (диапазон: 0,3 до 30,4 месеца), съответно.
Поне една нежелана реакция с различна степен на токсичност е съобщена при 848 (97,5%) пациенти. Най-често съобщаваните нежелани реакции при 20% от пациентите са диария (78,5%), гадене (42,1%), тромбоцитопения (38,5%), повръщане (37,1%), коремна болка (33, 4%), кожен обрив (32,4%) ), анемия (27,4%), пирексия (23,4%) и повишена концентрация на аланин аминотрансфераза (22,3%). Поне една нежелана реакция от степен 3 или степен 4 е съобщена при 531 (61,0%) пациенти. Нежеланите реакции от степен 3 или степен 4, съобщени при> 5% от пациентите, са тромбоцитопения (25,4%), анемия (12,3%), неутропения (11,5%), повишено ниво на аланин аминотрансфераза (10,2%), диария (9,1%), кожен обрив (6,1%), повишена концентрация на липаза (5,2%) и повишена концентрация на аспартат аминотрансфераза (5,0%)
ПРЕЗЕНТАЦИЯ
БУСУЛИФ, таб 100 mg.
ПРЕПРАТКИ
-
Amsberg GK, Schafhausen P. Bosutinib при лечението на хронична миелогенна левкемия. Биологични препарати. 2013; 7: 115-22.
Монография, преработена на 1 октомври 2014 г. Екип за писане на IQB (Съвместен център на Националната администрация по лекарствата, храните и медицинските технологии -ANMAT - Аржентина).