дебелото

Ампаро Толоса, Новини за медицинската генетика

Милиони бактерии обитават червата ни, които допринасят за нашето благосъстояние чрез различни функции, свързани с храненето, метаболизма и защитата. Изображение: Е. coli. Национален институт по алергия и инфекциозни болести (NIH).

Милиони бактерии обитават червата ни, които допринасят за нашето благосъстояние чрез различни функции, свързани с храненето, метаболизма и защитата. Чревните бактерии не взаимодействат директно с епителните клетки, които облицоват червата, но са разделени от слой слуз. Това помага, че присъствието му не предизвиква отговор от имунната система и че връзката бактерия-човек е от полза и за двете страни. Някои бактерии обаче са способни да нахлуят в защитния слой на червата и да предизвикат възпалителен отговор, който може да насърчи развитието на рак на дебелото черво.

Две изследвания, публикувани наскоро в Science и Cell Host & Microbe, показват как два вида бактерии работят заедно, за да насърчат развитието на рак на дебелото черво. И двете бактерии допринасят за създаването на микросреда, която предизвиква хронично възпаление на дебелото черво и последващо образуване на тумори на дебелото черво.

Въпреки че повечето случаи на колоректален рак са спорадични, малка част от тях са наследствени. Семейната аденоматозна полипоза (FAP) е наследствено състояние, характеризиращо се с образуването на доброкачествени лезии на предшественици, които могат да доведат до туморни лезии на предшественици. В едно от изследванията изследователите са анализирали лигавицата на дебелото черво на пациенти с FAP и са открили региони, в които са се образували биофилми от бактерии, съставени главно от онкогенни щамове на бактериалния вид Escherichia coli и Bacteroides fragilis. Чревната лигавица на пациенти с FAP показва по-високи нива на онкотоксини, произведени от бактерии, в сравнение със здрави хора.

След това екипът анализира ефекта от колонизацията на червата от тези бактерии в моделни мишки за рак на дебелото черво. Изследователите установяват, че колонизацията на дебелото черво от един от двата вида бактерии води до много малко тумори. въпреки това, при колонизиране на дебелото черво едновременно с двата щама, мишките развиват много тумори, което доведе до мисълта, че и двете бактерии си сътрудничат в индукцията на епителни клетки на дебелото черво към туморна дестинация.

Онкогенните форми на видовете Escherichia coli и Bacteroides fragilis произвеждат два токсина, свързани с рака: колибактин (clbB) и Bacteroides fragilis токсин (bft), съответно. Първият произвежда мутации в ДНК, а вторият активира молекулярни пътища, които насърчават рака в епителните клетки на дебелото черво. По този начин изследователите наблюдават, че колонизацията на дебелото черво от двете бактерии увеличава експресията на интерлевкин-17 - цитокин, който участва в възпалението - и увреждане на ДНК в епителните клетки. И двата процеса водят до ускоряване на образуването на тумори и увеличаване на смъртността на моделните мишки, в сравнение с тези, при които е бил използван един бактериален щам.

В допълнение, от различни експерименти с мишка линия, в която липсва експресия на интерлевкин-17, изследователите установяват, че онкогенният щам на Bacteroides fragillis благоприятства смилането на слузния слой, което прави възможно онкогенният щам на Escherichia coli да се придържа към вътрешната обвивка на дебелото черво и предизвикват генетично увреждане на клетките, което в крайна сметка води до образуване на тумор. "Това е комбинацията от двата ефекта, което изисква съжителството на двете бактерии, което създава перфектната буря, която да насочва развитието на рак на дебелото черво," отбелязва Синтия Сиърс, сътрудник от института "Джонс Хопкинс" Блумбърг

Кимел от изследването на рака и режисьор на работата.

Във втората работа изследователите характеризират механизъм, чрез който онкотоксинът, произведен от Bacteroides fragilis, регулира биохимичните сигнални пътища, които предизвикват възпаление като механизъм преди развитието на рака.

Механизъм на действие на двата бактериални вида при развитието на колоректален рак. Инфографика: Елизабет Кук, медицина Джон Хопкинс.

Първата стъпка на токсина се състои в промяна на пропускливостта на клетъчния слой, който покрива червата и активиране на сигналните пътища на бета-катенин и NF-kB в тях. Промяната на клетъчната бариера активира имунните клетки, които се намират в тъканта, които експресират интерлевкин 17. Този цитозин действа като сигнал за самите епителни клетки и други имунни клетки, предназначени за активиране на имунната система и молекулярните пътища, медиирани от Stat3, както и набирането на повече имунни клетки в района. Всичко това заедно генерира възпалителен отговор. И накрая, онкогенният токсин индуцира пролиферацията на епителни клетки, хиперактивацията на пътя Stat3 и образуването на микроскопични туморни лезии, които в крайна сметка водят до развитие и растеж на тумори.

И двете произведения предполагат различни стратегии, чрез които може да стане възможно да се предотврати или лекува рак дебело черво. На първо място те предлагат на хората, при които се открива наличието и на двете онкогенни бактерии, да се подлагат на по-чести медицински прегледи. От друга страна, разработването на лекарства или терапии, които биха предотвратили колонизацията на тези бактерии в дебелото черво, може да предотврати тяхното онкогенно действие. И друга възможност би била да се генерират молекули или ваксини, насочени срещу токсините, за да се избегне тяхното активиращо действие върху молекулярните пътища, които водят до образуване на тумори.