ОПИСАНИЕ
Екулизумаб е хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло, произведено в миши миеломни клетъчни култури. Състои се от човешки константни региони и определящи комплементарността миши региони, присадени върху човешка рамка в променливите сегменти на тежките и леките вериги. Екулизумаб се състои от две 448 аминокиселинни тежки вериги и две 214 аминокиселинни леки вериги и има молекулно тегло приблизително 148kDa. Използва се за намаляване на хемолизата при пароксизмална нощна хемоглобинурия (известна също като синдром на Marchiafava-Micheli) и атипичен хемолитично-уремичен синдром.
Механизъм на действие: екулизумаб е моноклонално антитяло, което специфично се свързва с висок афинитет към комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването му при С5а и С5b и предотвратява генерирането на терминален комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб инхибира медиирана от терминал интраваскуларна хемолиза при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия и медиирана от комплемент тромботична микроангиопатия (ТМА) при пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром.
Генетичната мутация при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия води до генериране на анормални популации на червените кръвни клетки (известни като PNH клетки), които имат недостиг на инхибитори на терминален комплемент, което прави еритроцитите чувствителни към постоянното разрушено чрез терминален комплемент. Унищожаването и загубата на тези клетки (интраваскуларна хемолиза) води до ненормален брой на червените кръвни клетки (анемия), както и умора, затруднено функциониране, болка, тъмна урина, задух и кръвни съсиреци. При S атипичен хемолитично-уремичен синдром нарушената регулация на активността на комплемента води до неконтролирано активиране на крайния комплемент, което води до активиране на тромбоцитите, увреждане на ендотелните клетки и тромботична микроангиопатия.
Фармакокинетика: човешките антитела се подлагат на ендоцитно храносмилане в клетките на ретикулоендотелната система. Екулизумаб съдържа само естествени аминокиселини и няма известни активни метаболити. Човешките антитела се катаболизират главно от лизозомни ензими, образуващи малки аминокиселини и пептиди.
Модел с едно отделение е използван за оценка на фармакокинетичните параметри на екулизумаб след многократни дози при 40 пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия. При този модел клирънсът на екулизумаб е 22 ml/час, а обемът на разпределение е 7,7 L. Плазменият полуживот е 272 ± 82 часа, а максималните концентрации, наблюдавани на 26 седмица, са 194 ± 76 mg/ml. При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия фармакодинамичната активност е пряко свързана със серумните концентрации на екулизумаб, а поддържането на минимални концентрации над 35 μg/ml причинява практически пълен блок на хемолитичната активност при повечето пациенти.
Не са провеждани специфични тестове за оценка на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища на екскреция/елиминиране на екулизумаб. В нормалния бъбрек антителата не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.
Клирънсът и полуживотът на екулизумаб също са оценени по време на интервенции на плазмен обмен. Плазменият обмен води до приблизително 50% намаляване на концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб е намален до 1,3 часа. Допълнителна доза екулизумаб се препоръчва, когато се прилага на пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром, получаващи плазмена инфузия или плазмен обмен. .
Токсичност: Не са провеждани дългосрочни проучвания за канцерогенност. Не са провеждани и проучвания за генотоксичност.
Въпреки че ефектите на екулизумаб върху плодовитостта не са проучени при животни, интравенозните инжекции при мъжки и женски мишки с миши анти-С5 антитела до 4,8 пъти еквивалента на клиничната доза на екулизумаб не са имали неблагоприятни ефекти по отношение на чифтосването или плодовитостта.
Проведени са проучвания за репродукцията при животни при мишки с дози миши анти-С5 антитела, които са приблизително 2-4 пъти (ниска доза) и 4-8 пъти (висока доза) препоръчителната доза при хора екулизумаб. Когато животните са били изложени на антителата от преди чифтосване до ранна бременност, не се наблюдава намаляване на плодовитостта или репродуктивните способности. Когато излагането на майката на антителата се е случило по време на органогенезата, са наблюдавани два случая на дисплазия на ретината и един случай на пъпна херния сред 230 малките майки, изложени на най-високата доза антитяло. Излагането обаче не е увеличило загубата на плода или неонаталната смърт. Когато излагането на майката на антителата се е случило от имплантацията до отбиването, се наблюдава по-голям брой умиращи или мъртви мъжки малки. (1/25 контроли, 2/25 в групата с ниски дози, 5/25 в групата с висока доза). Оцелелите малки са имали нормално развитие и репродуктивна функция.
ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА
Лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH):
- Възрастни: Дозовият режим за възрастни пациенти (> 18 години) включва начална фаза от 4 седмици, последвана от поддържаща фаза: през първите 4 седмици се прилагат 600 mg екулизумаб седмично чрез седмична интравенозна инфузия от 25-45 минути от продължителност. Поддържащата фаза започва през петата седмица, като 900 mg екулизумаб се прилага чрез интравенозна инфузия за 25-45 минути, последвана от приложение на 900 mg чрез интравенозна инфузия от 25-45 минути на всеки 14 ± 2 дни.
Лечение на пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром (aHUS):
- Възрастни: Дозовият режим за възрастни пациенти (> 18 годишна възраст) се състои от начална фаза от 4 седмици, последвана от поддържаща фаза: през първите 4 седмици, 900 mg екулизумаб ще бъдат прилагани чрез седмична интравенозна инфузия на 25- 45 минути. През петата седмица 1200 mg ще бъдат приложени чрез интравенозна инфузия от 25-45 минути, последвано от 1200 mg приложение чрез интравенозна инфузия от 25-45 минути на всеки 14 ± 2 дни.
Педиатрични пациенти: При педиатрични пациенти с PNH и aHUS с тегло под 40 kg режимът на дозиране на екулизумаб се състои от:
В случай на съпътстващо лечение с плазмафереза, плазмен обмен или свежа плазмена инфузия при пациенти с активен хемолитично-уремичен синдром, се изисква допълнителна доза екулизумаб:
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ
Екулизумаб е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към екулизумаб, миши протеини или някой от компонентите на неговата формулировка.
Описани са много сериозни и фатални менингококови инфекции при пациенти, лекувани с екулизумаб. Менингококовата ваксина се препоръчва при всички пациенти с дефицит на комплемент. Пациентите трябва да бъдат имунизирани поне две седмици преди приложението на първата доза екулизумаб.
Поради своя механизъм на действие, лечението с екулизумаб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни системни инфекции. Пациентите могат да увеличат податливостта си към инфекции, особено капсулирани бактерии. Освен това, инфекции от Aspergillus при неутропенични или имунокомпрометирани пациенти. Децата, лекувани с екулизумаб, са изложени на повишен риск от развитие на инфекции поради пневмокок Y. Хемофилен грип тип Б. Препоръчва се предишно приложение на съответните ваксини.
Прилагането на екулизумаб може да предизвика инфузионни или имуногенни реакции, с последващ риск от алергични реакции или реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия). Екулизумаб трябва да се прекрати при всички пациенти с тежка инфузионна реакция и да се започне подходящо медицинско лечение.
Пациентите с пароксизмална нощна хемоглобинурия трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на вътресъдова хемолиза. Тези контроли трябва да включват измерване на концентрацията на серумна лактат дехидрогеназа (LDH). При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, получаващи екулизумаб, в допълнение към наблюдението на вътресъдовата хемолиза чрез измерване на нивата на LDH, може да се наложи да се извърши корекция на дозата в рамките на препоръчания график от 14 ± 2 дни по време на поддържащата фаза.
Пациентите с активен хемолитично-уремичен синдром трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на тромботична микроангиопатия (ТМА), включително брой тромбоцити, нива на серумна лактат дехидрогеназа (LDH) и серумен креатинин. Може да се наложи коригиране на препоръчителната доза в рамките на препоръчителния режим на дозиране от 14 ± 2 дни по време на поддържащата фаза (до всеки 12 дни).
Първоначалните признаци и симптоми на тромботична микроангиопатия включват промени в психичното състояние, гърчове, ангина, диспнея или тромбоза. В допълнение, следните промени във всеки от следните параметри могат да идентифицират тромботична микроангиопатия: 25% или повече намаляване на броя на тромбоцитите; 25% или повече увеличение на серумния креатинин или повишаване на LDH с и 25% или повече в сравнение с изходните нива по време на лечението с екулизумаб.
След прекратяване на лечението с екулизумаб, пациентите трябва да бъдат наблюдавани поне 8 седмици за наличие на симптоми на хемолиза.
Екулизумаб е класифициран в категория риск от бременност C. Известно е, че човешкият IgG преминава човешката плацентарна бариера и следователно екулизумаб може потенциално да причини инхибиране на крайния комплемент във феталната циркулация. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и до 5 месеца след това. Няма клинични данни за експозирани бременности с екулизумаб. Следователно, това лекарство трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо.
Не е известно дали екулизумаб се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарства и имуноглобулини се екскретират в кърмата и предвид потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачетата, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението и за 5 месеца след това.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Не са провеждани проучвания за взаимодействие на екулизумаб с други лекарства.
НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ
Нежеланите реакции, съобщени при екулизумаб, са изброени по-долу според системната класова система и тяхната честота.
Освен това са описани положителен тест на Coombs, повишаване на аланин аминотрансферазата, повишаване на аспартат аминотрансферазата, повишаване на гама-глутамилтрансферазата, намаляване на хематокрита и намаляване на хемоглобина.
ПРЕЗЕНТАЦИЯ
SOLIRIS, флакон с 300 mg екулизумаб (10 mg/ml)
ПРЕПРАТКИ
Монография, създадена на 1 март 2015 г. Екип за писане на IQB (Сътруднически център на Националната администрация по лекарствата, храните и медицинските технологии -ANMAT - Аржентина).