За да получите достъп до това съдържание, трябва да сте АБОНАТ FAPap 2021

µmol mmol креатинин

Или ако желаете можете да закупите този артикул за 10 €, като щракнете върху иконата

ЦЕНИ

Абонамент за FAP ap:
Включва

  • Списание: 4 модула + 2 теста за оценка + акредитация + достъп до учебното съдържание, публикувано през предходни години.
  • Монография 2021: Актуализация на съня + тест за оценка + акредитация.
ЦениFAPap + Монография 2021
Партньори на AEPapПрофесионалисти80 €
Жители60 €
Няма партньориПрофесионалисти100 €
Жители70 €
Институционална170 €
Не-абонатите изтеглят ставка за статия: 10 €

КЛЮЧОВИ ТОЧКИ

  • Триметиламинурията е рядко метаболитно разстройство, причинено от повишена екскреция на триметиламин (ТМА) с урината и други телесни секрети.
  • Първичната триметиламинурия се наследява по автозомно-рецесивен начин и се причинява от дефект в ензимната система на флавин моноксигеназа 3 (FMO3).
  • Дефект в чернодробното окисление на ТМА предизвиква неговото натрупване и елиминиране през бъбреците, което причинява силна миризма на гниеща риба (гнила).
  • Първите симптоми се проявяват в ранна възраст, но тя е недостатъчно диагностицирана и обикновено има забавяне в нейното откриване, поради незнание или забавяне на консултацията.
  • Биохимичната диагностика изисква специализирани лаборатории. Определянето на изолиран брой ТМА в урината е недостатъчно за диагностициране.
  • Молекулярно-генетичното проучване дава окончателна диагноза с анализ на гена FMO3, който позволява откриването на свързани мутации.
  • Лечението се основава на контролирано намаляване на прекурсорите от храната, главно от нейния основен източник, TMA N-оксид (TMANO) и холин.

ВЪВЕДЕНИЕ

Триметиламинурия е разстройство, характеризиращо се с интензивна миризма на разлагаща се риба, произведена от увеличаване на отделянето на миризливо, нетоксично и силно летливо съединение, триметиламин (TMA), чрез урината, издишания въздух, потта и други секрети от тялото., който генерира много неприятна миризма, амоняк и подобен на този на гнила риба, поради което е известен и с името на синдром на миризма на риба 1 .

Описани са две основни форми: първична триметиламинурия от генетичен произход, произведена от рядка вродена грешка в метаболизма й, чиято основна причина е дефект в ензимната система на флавин моноксигеназа 3 (FMO3), която участва в трансформацията на триметиламин, в триметиламин N-оксид (TMANO), така че когато неговото окисление не успее, големи количества TMA се натрупват и елиминират и придобитата форма, вторична за чернодробните и бъбречните заболявания, която има нормална активност на FMO3. Основната форма представлява повечето случаи 2 .

КАК СЕ ПРОДАВА?

TMA е прост алифатен третичен амин, който се образува в червата, чрез бактериално разграждане на хранителни продукти от диетата, главно TMANO (основен компонент на морските риби, особено синята риба), холин, лецитин и карнитин, съдържащи се в яйцето жълтък, месо от органи (черен дроб, бъбреци), някои риби, постно месо и зеленчуци (зеле, грах, боб).

TMANO и холинът се редуцират в дебелото черво от чревната микрофлора до триметиламин, който се абсорбира чрез пасивна дифузия през клетъчните мембрани, навлиза в ентерохепаталната циркулация и се елиминира от черния дроб. В хепатоцитите при нормални условия 95% от ТМА се трансформира чрез действието на ензима FMO3, в TMANO, немиризливо и силно разтворимо съединение във вода, което се екскретира главно с урината. Ензимна активност поради мутации в FMO3 ген, който кодира този протеин, трансформацията на ТМА в окислената му форма не се случва ефективно или когато поради бактериален свръхрастеж (във вторичната форма) се генерира прекомерно увеличение на ТМА, окисляване от ензима FMO3 не е достатъчно, той се натрупва и настъпва масивната му екскреция, причинявайки лоша телесна миризма 3 .

Генетика на FMO3 и варианти

Генът FMO3 е разположен на дългото рамо на хромозома 1 (q24.3) 4. Към днешна дата в гена FMO3 са регистрирани повече от 300 варианта или единични нуклеотидни полиморфизми (SNP). Някои от тях са идентифицирани като патогенни мутации, които премахват активността на FMO3, причинявайки първична триметиламинурия. Описани са поне 40 генни мутации, които са свързани с по-голяма или по-малка активност на ензима, което прави възможно хората с болестта да развият повече или по-малко тежки форми. Най-тежките случаи представляват мутации P153L и E305X 4 .

Има преходни форми във връзка с фактори, които модифицират окислителния капацитет на ензима, като вирусни инфекции (след вирусен хепатит); незрялостта на окислителната система, особено при недоносени бебета, кърмачета и малки деца, които имат ниска експресия на FMO3 или благоприятни от претоварване на субстрати; кърмачета, хранени с мляко, съдържащо холин; наличието на ензимни инхибитори; излишни хранителни предшественици на ТМА; бъбречни или чернодробни проблеми; промяна на чревната флора; повишаването на чревната абсорбция и хормоналните фактори (епизоди, благоприятствани от менструацията). Тези леки или епизодични форми обикновено се появяват при хетерозиготни индивиди. Подобно на първичната триметиламинурия, тя се наследява по автозомно-рецесивен начин (не е свързана със секс), хетерозиготите или носителите на FMO3 мутацията сами по себе си са асимптоматични 6 .

ЧЕСТОТА

През 1970 г. Humbert et al. 1,2, е описан първият случай при шестгодишно момиче и в момента в медицинската литература има повече от 200 случая. В Испания той е недостатъчно диагностициран и има само пет, публикувани до момента 2,7-10, първото (четиригодишно момиче) е документирано в Revista Medicina Clínica, през 2003 г. 2. Понастоящем честотата на първичната триметиламинурия е под непрекъснат преглед и описанието на новите случаи е все по-често. Очакваната честота е един случай на 40 000 души, а процентът на хетерозиготи в общата популация ще достигне 1% 2,8 .

КЛИНИКА

Първите симптоми се появяват в детството, когато се въвеждат храни, богати на холин и TMANO и с изключение на телесната миризма и халитозата, които могат да бъдат подчертани, когато има повишено изпотяване, повишена температура, интензивни упражнения и в ситуации на стрес или емоционален стрес, има няма симптоми, които са свързани с триметиламинурия. Синдромът на миризма на риба обаче не може да се счита за доброкачествен процес, тъй като поражда значително влошаване на социалните взаимоотношения на детето, юношата или възрастния, което засяга училище, университет или работа и завършва с засягане на личната сфера. Основните му последици са генериране на изолация, засягане на самочувствието и представяне на психологически проблеми като разстройства на настроението, епизоди на тревожност, компулсивна мания за хигиена на тялото, депресия и суицидни тенденции 6 .

ДИАГНОСТИКА

До преди няколко години диагнозата се основаваше на клинични симптоми, плюс биохимично определяне на проби от урина, ТМА самостоятелно или в комбинация с окислената му форма. Устният стрес тест след приложението на ТМА е полезен за идентифициране на носители. С появата на молекулярния генотип и разпознаването на причинно-следствените мутации, хомозиготните и носителските форми могат лесно да бъдат разпознати.

Клинична диагноза

Установява се от неприятната телесна миризма, която тези пациенти издават. Екскретираният ТМА лесно се открива от човешката обонятелна система, на нива от 0,12 ppb, но основаването на диагнозата на обонянието е силно субективно и миризмата може да бъде причинена от други различни съединения. Неговото присъствие също е често епизодично и може да не се възприема по време на прегледа на детето и въпреки че обонянието е способно да различава концентрациите до 1 част от 10 9, но до 7% от нормалните хора не те са в състояние да го направят. Клиничната диагноза е ориентировъчна, позволява нейното подозрение, но не я потвърждава 5 .

Биохимична диагноза

Изолираното високо ниво на ТМА в урината не е достатъчно за диагностика, тъй като може да се дължи на преходна висока екскреция поради свръхпродукция, от диетата или поради увеличаване на общите субстрати в червата. Също така, като летливо съединение, това може да доведе до фалшиви отрицателни резултати в пробите от урина.

Методите за идентифициране на присъствието на ТМА и неговия N-оксид в урината изискват специализирани лаборатории и експертен персонал, които обикновено не са лесно достъпни, които включват техники като газова хроматография с масова спектрометрия, за идентифициране на съединения, които произвеждат лошата миризма или най-широко използваната ядрено-магнитен резонансна спектроскопия, поради нейната чувствителност 11 .

Диагнозата на триметиламинурия се основава на биохимичното изследване на урината, като се определя процентът на общия ТМА (свободен ТМА плюс неговия метаболит N-оксид), екскретиран в урината като свободен неметаболизиран ТМА, който при нормални условия представлява до 9%; или концентрацията му в урината, изразена в µmol/mmol креатинин. Триметиламинурията се счита за лека, когато се отделя 10-39%, и тежка, ако надвишава 40% 6,11 .

Определянето на концентрацията на свободен неметаболизиран ТМА изисква орален тест за натоварване след консумация на нормална диета през предходните седмици и събиране на две проби от урина, получени преди и след поглъщане на прясна морска риба или храна. холин и концентрацията на TMA и TMANO се определя количествено чрез магнитно-резонансна спектроскопия. Концентрацията на ТМА в изходната проба от урина е по-малка от 5 µmol/mmol креатинин (нормален референтен диапазон), но при триметиламинурия тя е повишена, заедно с неоткриваеми концентрации на TMANO и след претоварване на рибата, има значително увеличение и при двете. Концентрацията на свободен ТМА в урината, по-голяма или равна на 10 µg/ml (18-20 µmol/mmol креатинин), корелира с екскрецията от 15-20 mg/ден, което изглежда представлява прагът за присъствието на свързаната рибна миризма ... с бъркотия 6,11 .

Освен това нормалните индивиди отделят поне 90% като TMANO, но при първична триметиламинурия определянето на съотношението TMANO/(TMA + TMANO) в урината значително намалява при хомозиготни пациенти 10 .

Откриване на носител

Хетерозиготни роднини (носители) представят нормални стойности на TMA и TMANO в урината и могат да бъдат идентифицирани с тест за претоварване с храни-прекурсори. След теста носителите отделят 20-30% от общия ТМА като свободен амин, докато нормалните индивиди отделят по-малко от 13% 12 .

Генетична диагноза

Потвърждаващата диагноза е сложна и скъпа и се поставя с помощта на молекулярно генетично изследване, с анализ на последователността на мутациите на FMO3 гена 6 .

ЛЕЧЕНИЕ

Понастоящем няма етиологично лечение на генетичната форма. Единственият наличен е диетичният, който се основава на контролираното намаляване на прекурсорите на ТМА, идващи от диетата, главно от най-големия й източник (TMANO и холин). Децата или техните родители ще открият храни, които увеличават симптомите. Важно е да направите предварително тест, за да проверите дали лошата миризма е намалена. Също така може да бъде полезно да използвате диетичен календар за кратък период от време, да определите дните, в които миризмата на риба е налице, и да започнете изследването на това заболяване 10 .

Диета с ниско съдържание на прекурсори 2,6,10

Присъства в соленоводни риби, особено сини, в главоноги, като октопод или калмари, и в ракообразни. Сладководните риби са с много ниско съдържание и не представляват проблем.

Той е компонент на различни храни като яйца, органични меса, някои зеленчуци като бобови растения, боб, спанак или грах, ядки, соеви продукти, някои риби (треска и сьомга), бърза храна (бърза храна) и листа и цветя от родът brassica: брюкселско зеле, карфиол, броколи. ( Маса 1 ). Те могат също да инхибират активността на чернодробния ензим FMO3, поради съдържанието на индол.

Таблица 1. Показване/скриване на храни-предшественици

Холинът е основно хранително вещество, което е много необходимо при балансираното хранене и въпреки че може да се синтезира в по-малка степен чрез метилиране на фосфатидилетаноламин, строгият хранителен дефицит може да причини важни промени като затлъстяване на черния дроб, бъбречна дисфункция, неврологично заболяване, забавяне на растежа, костни нарушения и канцерогенеза.

Дневните нужди от холин за деца и юноши са съответно 200 до 375 mg, а при здрави възрастни - 425 до 550 mg при жени и мъже. Кърмата съдържа приблизително 1,5 mmol холин на литър. Бебето може да консумира 750 μmol, така че не се препоръчва строго ограничаване на холина от храни при жени по време на бременност или кърмене, или при деца в растяща възраст. Дефицитът на холин предизвиква консумацията на фолат, при метилирането на хомоцистеин до метионин и изчерпване на депозитите на фолиева киселина, така че е препоръчително диетата да се допълва с рибофлавин (витамин В2) и фолиева киселина, за предпочитане чрез храна (зелени листни зеленчуци или обогатени зърнени храни).

Продукти за хигиена на тялото 5

Гелове, сапуни, лосиони и кремове за кожа с киселинно рН (5,5-6,5), за да неутрализират химически ТМА, който е алкален. Тази комбинация създава по-малко летлива триметиламинова сол, която намалява миризмата на тялото, мие се и помага за премахване на секретираната ТМА.

Намалено излишно чревно производство на ТМА

При тежки форми или по клинични или социални причини, с 2,5,6:

  • Пероралните антибиотици като метронидазол, давани от време на време или периодично и на кратки цикли от десет дни, могат да помогнат за намаляване на бактериалната микрофлора.
  • Абсорбенти: йонообменни смоли или активен въглен, също на кратки курсове от десет дни, за модифициране на чревната флора, отговорна за превръщането на прекурсорите в TMA.
  • Меден хлорофилин 60 mg три пъти дневно след хранене, в продължение на три седмици, за отделяне на ТМА, произведен в червата.
  • Лаксативи като лактулоза, за да се намали времето за чревен транзит.

Към днешна дата няма систематична оценка на различните лечения, използвани при синдром на миризма на риба. Опитите за намаляване на приема на хранителни прекурсори, като ТМА, холин, лецитин или карнитин, изглеждат успешни, но не еднакво при всички пациенти. Изглежда ясно, че умереното намаляване може да бъде по-ефективно за подобряване на леки и по-леки форми на синдрома. Информираността за неговото откриване, достъпността до диагностични техники и увеличаването на описанието на нови случаи ще дадат възможност в близко бъдеще да се предложи преглед на лечението. Други стратегии, като генна терапия, ще позволят краткосрочно заместване на мутирали FMO3 гени или колонизация на червата с микроорганизми, модифицирани с човешки FMO3. Засегнатите и членовете на семейството могат да се възползват от генетично консултиране, ако то е на разположение (Таблица 2).