2000 милиона души ще бъдат на възраст над 60 години на планетата до 2050 г. Проблемът е, че това увеличаване на дълголетието е съпроводено с нарастване на немощта с увеличаване на свързаните с тях заболявания. Следователно разработването на лечения и терапии за намеса в процеса на стареене и свързаните с него заболявания е необходимост, бихме казали, че спешното.

Д-р Алфонсо Галан Гонсалес - медицински екип на Neolife

Калоричното ограничение (CR) е най-изследваната интервенция за удължаване на живота и живота без болести в почти всички организми. При гризачите може да увеличи продължителността на живота с до 50% и да намали появата на свързани с възрастта заболявания като сърдечно-съдови, диабет, рак, невродегенеративни и имунни.

В различните статии на този блог многократно сме се позовавали на известната и класическа статия „Отличителни белези на стареенето“, където той описва деветте детерминанти или механизма на стареене. стареене известен на науката (López Otin et al. 2013).

Ето защо не е изненадващо, че лекарствата, на които ще се позоваваме в тази нова публикация в блога, са насочени към някои от онези метаболитни механизми и пътища, за които знаем, че ги регулират. За да обясним как работят, ще представим някои концепции за някои важни метаболитни пътища, които ще развием в бъдещи публикации в този блог.

възрастта заболявания

Веществата, които ще назовем, сега действат по механизмите на стареене известен като клетъчно стареене (сенолитици), чувствителност към хранителни вещества (CR миметици) и някои от тези метаболитни пътища и ензими, които споменахме като сиртуини (NAD +, ресвератрол) и mTOR (рапамицин).

На този етап ще посочим, че за да бъде приета една от тези интервенции, тя трябва да отговаря на три изисквания:

  • Удължете живота и живота без болести значително.
  • Той трябва да бъде валидиран в три модела на организми.
  • Потвърдено от 3 независими лаборатории.

Рапамицин

Наричан още Sirolimus, това е лекарство, използвано от години за него имуносупресивни свойства фундаментално и което се оказа полезно в тази област. Той е инхибитор на mTOR пътя, всъщност пътят е наречен така именно поради връзката му с рапамицин (механистична цел на рапамицин). Първите доказателства за свойствата му да забавят стареене при бозайници те идват от Националния институт за стареене, за да видят, че мишките живеят по-дълго и са устойчиви на свързани с възрастта заболявания като хемопоетични разстройства, невродегенеративни заболявания, сърдечно-съдови заболявания, затлъстяване и рак (Selman 2009). Въпреки това, точно поради своите имуносупресивни свойства и други тежки неблагоприятни ефекти, Rapamycin изглежда не е най-подходящото лекарство за тази цел при хората, но поне е открил пътя на mTOR, за да намери други начини да го инхибира.

Метформин

The Метформин е лекарство, първоначално получено от френския люляк, което използваме от десетки години за лечение диабет тип 2, тъй като инхибира чернодробната неогликогенеза, подобрява усвояването на периферната глюкоза, намалява нейната абсорбция на чревно ниво и увеличава окисляването на мастните киселини. Неговата ефект против стареене идва от активирането на AMPk пътеката, която е един вид сензор за енергийни нива - както вече казах, скоро ще направим конкретна статия за този път и mTOR пътеката - Приемането на Метформин Доказано е, че поддържаното във времето увеличаване на дълголетието при мишки (Martin-Montalvo et al. 2013, Anisimov et al. 2008). По същия начин много изследвания показват способността му да намалява честотата на заболявания, свързани със стареенето (Papanas et al. 2009). Понастоящем смятаме, че метфроминът е най-добрият кандидат на фармакологично ниво като миметик на ограничаване на калориите (CRM).

Съединения, които активират Сиртуини

The Сиртуини Те са семейство ензими, зависими от NAD +, силно запазени при създаването между видове и които играят основна роля в процеси като енергиен метаболизъм, реакция на стрес, геномна поддръжка, клетъчна пролиферация, апоптоза, рак и ... стареене. Съединенията, които активират сиртуини, могат да бъдат от два вида, тези от естествен произход, обикновено полифеноли като ресвератрол или кверцетин и други синтетични.

The Ресвератрол Това е полифенол, който се намира в кожата на гроздето и боровинките. Потенциалът му да се увеличи Продължителност на живота, спрете спад, свързан с възрастта и появата на свързани с възрастта заболявания като диабет тип 2, невродегенеративни и сърдечно-съдови заболявания и др., е доказано при многобройни организми, от дрожди до мухи, до мишки (Lagouge et al 2006) и при хора с изследвания, показващи, че подобрява когнитивните способности при пациенти в напреднала възраст ( Witte et al 2014) или имунна функция. Hausenblas et al. проведено изследване, за да покаже, че ползите, получени от други видове, са приложими и за хората (Hausenblas et al. 2015). Във всеки случай някои проучвания при хора показват противоречиви данни (без ползи при метаболитен синдром, контрапродуктивни ефекти при някои видове рак (Berman et al. 2017) и затлъстяване на черния дроб или имунната функция и т.н. ...), които трябва да бъдат изяснени, преди да се препоръча това е безопасен начин.

Що се отнася до синтетичните съединения за активиране на сиртуини, Те се наричат ​​с различни имена като SRT2104, SRT1720, SRT2104 и структурно не са свързани с ресвератрола, а някои имат до 1000 пъти повече мощност за активиране на SIRT1 от него. При мишки е доказано, че те подобряват чувствителността към инсулин, удължават живота, намаляват възпалението, подобряват митохондриалната биогенеза, намаляват растежа на тумори и др ... Проучванията при хора са по-оскъдни, но SRT2104 показва, че подобрява липидния профил и гликемията при по-възрастните пушачи et al. 2012) и симптоматично подобрение на псориазисните лезии. И все пак има дълъг път за широкото му използване при хората.

Предшественици на NAD+

The NAD+ той е кофактор за многобройни ензими, критични за клетъчния енергиен метаболизъм, възстановяване на ДНК, реакции на оксидативен и биоенергиен стрес и др ... Изчерпването му с възрастта е свързано с различни механизми на стареене. Молекулите, заместващи нивата на NAD, могат да бъдат прекурсори с никотинамид (витамин В3), никотинова киселина, триптофан, никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN) или инхибитори на ензими, които го разграждат като кверцетин или апигенин.

The добавка с NAD + прекурсори удължава живота и живота без заболявания на различни организми като дрожди, мухи, червеи и мишки. Trammell et al. през 2016 г. демонстрира бионаличността на NR при хората и способността му да повишава нивата на NAD+.

Индуктори на автофагията

Автофагията е процес, запазен по време на еволюцията, който предпазва клетките, като елиминира увредените протеини. С стареене, протеиновият контрол е нарушен и щетите се натрупват, поради което дисфункцията на автофагията е свързана с дегенеративни патологии като Алцхаймер и Паркинсон (Li et al. 2017). Много от стратегиите, които пречат на процеса на стареене, действат чрез автофагичната активност на организмите, като ограничаване на калориите. Изследвани са няколко лекарства, индуциращи автофагия, като гореспоменатите рапамицин и спермидин. Доказано е, че спермидинът увеличава дълголетието при множество организми. Концентрациите на това съединение намаляват значително при хората с възрастта, с изключение на столетниците (Pucciarelli et al. 2012).

Сенолитици

Клетъчно стареене - вече споменато в други статии в този блог -, медиирано от възпалителен и оксидативен стрес, се оказа ключов посредник на стареене. Проучване, проведено още през 2011 г., показа, че елиминирането на тези застаряващи клетки забавя появата на много патологии, свързани със стареенето (Baker et al. 2011). Първият сенолитици Дазатиниб и кверцетин са идентифицирани през 2015 г., които в комбинация убиват стареещите клетки и подобряват множество прояви на стареене при мишки. Последващи проучвания показват, че дори при млади мишки те забавят влошаването на състоянието на различни органи, като удължават живота с 25%.

Оптимизмът, който вдъхновява този път за забавяне на стареенето, изисква сенолитичните лекарства в бъдеще да демонстрират не само ефикасност, но и безопасност.

(1) López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Отличителните белези на стареенето. Клетка. 2013; 153 (6): 1194-1217.

(2) Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Tyndyk ML, Yurova MV, Kovalenko IG, Poroshina TE et al (2008) Метформин забавя стареенето и удължава живота на женските SHR мишки. Клетъчен цикъл 7: 2769–2773

(3) Baker DJ, Wijshake T, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Childs BG, van de Sluis B, Kirkland JL, van Deursen JM (2011) Изчистването на p16Ink4a-положителни стареещи клетки забавя свързаните със стареенето разстройства. Природа 479: 232–236

(4) Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Belue R, Rodondi N, Garcia M, Bauer DC, Satter eld S, Smith AL, Vaccarino V et al (2008) Прогноза за инцидентна сърдечна недостатъчност при възрастни хора: здравето на ABC сърцето резултат за неуспех. Circ Heart Fail 1: 125–133

(5) Dirks AJ, Leeuwenburgh C (2004) Стареенето и ограничаването на калориите през целия живот водят до адаптации на репресор на апоптозата на скелетната мускулатура, индуциращ апоптоза фактор, Х-свързан инхибитор на апоптоза, каспаза-3 и каспаза-12. Безплатен Radic Biol Med 36: 27–39

(6) Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, Allison DB, Cruzen C, Simmons HA, Kemnitz JW et al (2009) Калоричното ограничение забавя появата на заболяването и смъртността при резус маймуни. Наука 325: 201–204

(7) Berman AY, Motechin RA, Wiesenfeld MY, Holz MK (2017) Терапевтичният потенциал на ресвератрола: преглед на клиничните изпитвания. NPJ Precis Oncol 1:35

(8) de Magalhaes JP, Budovsky A, Lehmann G, Costa J, Li Y, Fraifeld V, Church GM (2009) Геномните ресурси на застаряващите хора: онлайн бази данни и инструменти за биогеронтолози. Старееща клетка 8: 65–72

(9) Hausenblas HA, Schoulda JA, Smoliga JM (2015) Лечението с ресвератрол като допълнение към фармакологичното управление при захарен диабет тип 2 - систематичен преглед и мета-анализ. Mol Nutr Food Res 59: 147–159

(10) Fontana L, Klein S, Holloszy JO (2010) Ефекти от дългосрочното ограничаване на калориите и упражненията за издръжливост върху глюкозния толеранс, действието на инсулин и производството на адипокин. Възраст 32: 97-108

(11) Lagouge M, Argmann C, Gerhart-Hines Z, Meziane H, Lerin C, Daussin F, Messadeq N, Milne J, Lambert P, Elliott P et al (2006) Ресвератролът подобрява митохондриалната функция и предпазва от метаболитно заболяване чрез активиране SIRT1 и PGC-1 алфа. Клетка 127: 1109–1122

(12) Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, Gomes AP, Ward TM, Minor RK, Blouin MJ et al (2013) Метформин подобрява здравето и продължителността на живота на мишките. Nat Commun 4: 2192

(13) Olshansky SJ (2006) Коментар: древни видения за общественото здраве от Корнаро до Бреслоу. Int J Epidemiol 35: 22–23

(14) Papanas N, Maltezos E (2009) Перорални антидиабетни средства: анти-атеросклеротични свойства извън понижаването на глюкозата? Curr Pharm Des 15: 3179-3192

(15) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009) Сигнализирането за рибозомния протеин S6 киназа 1 регулира живота на бозайниците. Наука 326: 140–144

(16) Li Q, Liu Y, Sun M (2017) Автофагия и болест на Алцхаймер. Cell Mol Neurobiol 37: 377–388

(17) Libri V, Brown AP, Gambarota G, Haddad J, Shields GS, Dawes H, Pinato DJ, Hoffman E, Elliot PJ, Vlasuk GP et al (2012) Пилотно рандомизирано, плацебо контролирано, двойно сляпо фаза I проучване на новият активатор SIRT1 SRT2104 при възрастни доброволци. PLoS One 7: e51395

(18) Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, De Fronzo GS, Carpi FM, Polzonetti V, Vincenzetti S, Mignini F, Napolioni V (2012) Спермидинът и сперминът са обогатени с пълна кръв на нона/столетници. Подмладяване Res 15: 590–595

(19) Selman C, Tullet JM, Wieser D, Irvine E, Lingard SJ, Choudhury AI, Claret M, Al-Qassab H, Carmignac D, Ramadani F et al (2009) Сигнализирането за рибозомния протеин S6 киназа 1 регулира живота на бозайниците. Наука 326: 140–144

(20) Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, Redpath P, Jaksch F, Dellinger RW, Li Z, Abel ED, Migaud ME, Brenner C (2016) Никотинамид рибозид е уникално и орално бионаличен при мишки и хора. Nat Commun 7: 12948

(21) Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A (2014) Ефекти на ресвератрола върху производителността на паметта, функционалната свързаност на хипокампата и метаболизма на глюкозата при здрави възрастни възрастни. J Neurosci: Off J Soc Neurosci 34: 7862–7870