генетично

В
В 		В

Моят SciELO

Персонализирани услуги

Списание

  • SciELO Analytics
  • Google Scholar H5M5 ()

Член

  • Испански (pdf)
  • Статия в XML
  • Препратки към статии
  • Как да цитирам тази статия
  • SciELO Analytics
  • Автоматичен превод
  • Изпратете статия по имейл

Индикатори

  • Цитирано от SciELO
  • Достъп

Свързани връзки

  • Цитирано от Google
  • Подобно в SciELO
  • Подобно в Google

Дял

Анали на здравната система на Навара

печатна версия В ISSN 1137-6627

Anales Sis San Navarra В vol.31 В no.3 В Памплона В Септември/Декември В 2008

Генетично предразположение към кървене по време на лечението с перорални антикоагуланти

R. Montes 1, O. Nantes 2, E. Molina 1, J. Zozaya 2, J. Hermida 1

1. Лаборатория по тромбоза и хемостаза. Сърдечно-съдови науки. ВРЪХ. Университет в Навара. Памплона.
2. Катедра по храносмилателни заболявания. Болница Навара. Памплона.

Това проучване е финансирано от изследователски проект на здравния институт Карлос III (PI051178, RECAVA RD/0014/0008).

Ключови думи. Перорални антикоагуланти. Витамин К. Кръвоизлив. Цитохром P450 2C9. VKORC1.

Степента на антикоагулация, получена по време на перорална антикоагулационна терапия с антагонисти на витамин К (VKA), варира при пациентите поради индивидуални и екологични фактори. Скоростта на антикоагулация влияе върху хеморагичния риск. Следователно е вероятно пациентите, особено чувствителни към перорални антикоагуланти, да са изложени на по-висок риск от хеморагичен процес, особено през първите седмици. Прегледана е ролята на поредица от полиморфизми на ензимите, участващи в метаболизма на VKA или в цикъла на витамин К. Три полиморфизма, два в цитохрома P450 2C9 и един в ензима VKORC1, са отговорни за високата част от променливостта, наблюдавана в чувствителността към AVK. Въпреки че наличната литература предполага, че тези генетични варианти могат да увеличат риска от тежък кръвоизлив, са необходими по-големи, добре проектирани проучвания, за да се потвърди тази идея.

Ключови думи. Перорални антикоагуланти. Витамин К. Кръвоизлив. Цитохром P450 2C9. VKORC1.

Механизъм на действие на антагонистите на витамин К

Контрол на антикоагулацията

Усложнения на кървене по време на терапия с VKA

1. MartÃnez Brotons F, FernÃndez MA, López MF, Lucáa JF, Navarro JL, Velasco F et al. Препоръки относно контрола на амбулаторното перорално антикоагулантно лечение. Консенсусен документ и официално позициониране на AEHH и SETH. Октомври 2002 г. [Връзки]

2. Noya MS, López-FernÃndez MF, Batlle J. Управление на перорално антикоагулантно лечение. Ситуацията у нас. Резултати от националното проучване за перорално антикоагулантно лечение. Haematologica (Ed. Esp.) 2001; 86 (Suppl 1): 255-261. [Връзки]

3. Pell JP, Alcock J. Мониторинг на антикоагулантния контрол в общата практика. Сравнение на управлението в райони със и без достъп до болнични антикоагуланти. Br J Gen Pract 1994; 44: 357-358. [Връзки]

4. Gadisseur AP, Breukink-Engbers WG, van der Meer FJ, Van den Besselaar AM, Sturk A, Rosendaal FR. Сравнение на качеството на оралната антикоагулантна терапия чрез самоуправление и управление на пациента от специализирани клиники за антикоагулация в Холандия: рандомизирано клинично изпитване. Arch Intern Med 2003; 163: 2639-2646. [Връзки]

6. Voora D, McLeod HL, Eby C, Gage BF. Фармакогенетиката на кумариновата терапия. Фармакогеномика 2005; 6: 503-513. [Връзки]

7. Флеминг I. Съдови цитохром p450 ензими: физиология и патофизиология. Тенденции Cardiovasc Med 2008; 18: 20-25. [Връзки]

8. Мъри ET, Fitzmaurice DA, McCahon D. Тестване на точка за грижа за мониторинг на INR: къде сме сега? Br J Haematol 2004; 127: 373-378. [Връзки]

9. Dahri K, Loewen P. Рискът от кървене с варфарин: систематичен преглед и анализ на ефективността на правилата за клинична прогноза. Thromb Haemost 2007; 98: 980-987. [Връзки]

10. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, Kearon C, Schulman S. Хеморагични усложнения при антикоагулантно лечение. Седмата ACCP конференция по антитромботична и тромболитична терапия. Ракла 2004; 126: 287S-310S. [Връзки]

11. Hull R, Hirsh J, Jay R, Carter C, England C, Gent M et al. Различен интензитет на оралната антикоагулантна терапия при лечението на проксимална венозна тромбоза. N Engl J Med 1982; 307: 1676-1681. [Връзки]

12. Turpie AGG, Gunstensen J, Hirsh J, Nelson H, Gent M. Рандомизирано сравнение на два интензитета на орална антикоагулантна терапия след тъканна сърдечна клапа. Lancet 1988; 1: 1242-1245. [Връзки]

13. Saour JN, Sieck JO, Mamo LAR, Gallus AS. Проба с различна интензивност на антикоагулацията при пациенти с протезни сърдечни клапи. N Engl J Med 1990; 322: 428-432. [Връзки]

14. Altman R, Rouvier J, Gurfinkel E, D´´Ortencio O, Manzanel R, De la Fuente L et al. Сравнение на две нива на антикоагулантна терапия при пациенти със заместващи сърдечни клапи. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 427-431. [Връзки]

15. Европейска изследователска група за предсърдно мъждене (EAFT). Оптимална орална антикоагулантна терапия при пациенти с неревматично предсърдно мъждене и скорошна мозъчна исхемия. N Engl J Med 1995; 333: 5-10. [Връзки]

16. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, Manotti C, DВ’Angelo A. Кървещи усложнения при перорално антикоагулантно лечение: начално кохортно, проспективно съвместно проучване (ISCOAT). Lancet 1996; 348: 423-428. [Връзки]

17. Kuijer PM, Hutten BA, Prins MH, Bйller HR. Предвиждане на риска от кървене по време на антикоагулантно лечение за венозна тромбоемболия. Arch Intern Med 1999; 159: 457-460. [Връзки]

18. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA et al. Сравнение на терапията с варфарин с ниска интензивност с терапия с варфарин с конвенционална интензивност за дългосрочна профилактика на рецидивираща венозна тромбоемболия. N Engl J Med 2003; 349: 631-639. [Връзки]

19. Albers GW. Предсърдно мъждене и инсулт: три нови проучвания, три останали въпроса. Arch Intern Med 1994; 154: 1443-1448. [Връзки]

20. Рискови фактори за инсулт и ефикасност на антитромботичната терапия при предсърдно мъждене: анализ на обобщени данни от пет рандомизирани контролирани проучвания. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-1457. [Връзки]

21. Routledge PA, Chapman DH, Davies DM, Rawlins MD. Фармакокинетика и фармакодинамика на варфарин в стационарно състояние. Br J Clin Pharmacol 1979; 8: 243-247. [Връзки]

22. Launbjerg J, Egeblad H, Heaf J, Nielsen NH, Fugleholm AM, Ladefoged K. Усложнения на кървене при перорална антикоагулантна терапия: мултивариантен анализ на 1010 години на лечение при 551 амбулаторни пациенти. J Intern Med 1991; 229: 351-355. [Връзки]

23. Hirsh J, Dalen JE, Deykin D, Poller L, Bussey H. Перорални антикоагуланти: механизъм на действие, клинична ефективност и оптимален терапевтичен обхват. Ракла 1995; 108 (4 добавки): 231S-246S. [Връзки]

24. McMahan DA, Smith DM, Carey MA, Zhou XH. Риск от голям кръвоизлив за амбулаторни пациенти, лекувани с варфарин. J Gen Intern Med 1998; 13: 311-316. [Връзки]

25. Prandoni P, Lensing AWA, Piccioli A, Bernardi E, Simioni P, Girolami B et al. Повтаряща се венозна тромбоемболия и усложнения от кървене по време на антикоагулантно лечение при пациенти с рак и венозна тромбоза. Кръв 2002; 100: 3484-3488. [Връзки]

26. Blackshear JL, Baker VS, Holland A, Litin SC, Ahlquist DA, Hart RG et al. Екскреция на фекален хемоглобин при пациенти в напреднала възраст с предсърдно мъждене: комбиниран аспирин и ниски дози варфарин спрямо конвенционална терапия с варфарин. Arch Intern Med 1996; 156: 658-660. [Връзки]

27. Рандомизирано двойно-сляпо проучване на фиксиран ниски дози варфарин с аспирин след инфаркт на миокарда. Кумадин-аспирин реинфаркционно проучване (CARS) Изследователи. Lancet 1997; 350: 389-396. [Връзки]

28. Проучване за предотвратяване на тромбоза: рандомизирано проучване на орална антикоагулация с ниска интензивност с варфарин и ниски дози аспирин за първична профилактика на исхемична болест на сърцето при мъже с повишен риск: Рамката за обща практика на Съвета за медицински изследвания. Lancet 1998; 351: 233-241. [Връзки]

29. Fiore LD, д-р Ezekowitz, Brophy MT, Lu D, Sacco J, Peduzzi P. Проучвателна група за комбинирана хемотерапия и превенция на смъртността (CHAMP). Програма за съвместни изследвания на Министерството на ветераните по клинични изпитвания, сравняваща комбинирани варфарин и аспирин само с аспирин при оцелели от остър миокарден инфаркт: първични резултати от проучването CHAMP. Тираж 2002; 105: 557-563. [Връзки]

30. Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL. Американска сърдечна асоциация; Фондация Американски колеж по кардиология. Американска сърдечна асоциация/Американски колеж по кардиология фондация ръководство за терапия с варфарин. Тираж 2003; 107: 1692-1711. [Връзки]

31. Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R, McDonald H, Douketis JD, Crowther M et al. Систематичен преглед на варфарин и неговите лекарствени и хранителни взаимодействия. Arch Intern Med 2005; 165: 1095-1106. [Връзки]

32. Petitti D, Strom B, Melmon K. Продължителност на антикоагулационната терапия с варфарин и вероятностите за повтарящи се тромбоемболия и кръвоизлив. Am J Med 1986; 81: 255-259. [Връзки]

33. Landefeld S, Goldman L. Основно кървене при амбулаторни пациенти, лекувани с варфарин: честота и прогнозиране от фактори, известни в началото на амбулаторната терапия. Am J Med 1989; 87: 144-152. [Връзки]

34. Fihn SD, McDonnel M, Martin D, Henikoff J, Vermes D, Kent D et al. Рискови фактори за усложнения на хроничната антикоагулация: многоцентрово проучване. Ann Intern Med 1993; 118: 511-520. [Връзки]

35. Stubbins MJ, Harries LW, Smith G, Tarbit MH, Wolf CR. Генетичен анализ на човешкия локус на цитохром P450 CYP2C9. Фармакогенетика 1996; 6: 429-439. [Връзки]

36. Rettie AE, Wienkers LC, Gonzalez FJ, Trager WF, Korzekwa KR. Нарушен метаболизъм (S) -варфарин, катализиран от R144C алелен вариант на CYP2C9. Фармакогенетика 1994; 4: 39-42. [Връзки]

37. Haining RL, Hunter AP, Veronese ME, Trager WF, Rettie AE. Алелни варианти на човешки цитохром P450 2C9: медиирана от бакуловирус експресия, пречистване, структурна характеристика, стереоселективност на субстрата и прохирална селективност на дивия тип и I359L мутантни форми. Arch Biochem Biophys 1996; 333: 447-458. [Връзки]

38. Crespi CL, Miller VP. Промяната на R144C в алела CYP2C9 * 2 променя взаимодействието на цитохром P450 с NADPH: цитохром P450 оксидоредуктаза. Фармакогенетика 1997; 7: 203-210. [Връзки]

39. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Асоциация на полиморфизмите в цитохрома P450 CYP2C9 с изискването за доза варфарин и риск от усложнения от кървене. Lancet 1999; 353: 717-719. [Връзки]

40. King BP, Khan TI, Aithal GP, Kamali F, Daly AK. Полиморфизми на CYP2C9 нагоре и в кодиращия регион: корелация с дозата на варфарин и метаболизма. Фармакогенетика 2004; 14: 813-822. [Връзки]

41. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP et al. Влиянието на генетичния полиморфизъм на CYP2C9 и VKORC1 и характеристиките на пациента върху изискванията за дозата на варфарин: предложение за нов режим на дозиране. Кръв 2005; 106: 2329-2333. [Връзки]

43. Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, Yarandi HN, Tromberg JS, Mohuczy D et al. Влияние на коагулационния фактор, витамин К епоксид редуктаза комплекс субединица 1 и цитохром P450 2C9 генни полиморфизми върху изискванията за доза варфарин. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 291-302. [Връзки]

45. Wadelius M, Chen LY, Eriksson N, Bumpstead S, Ghori J, Wadelius C et al. Свързване на дозата на варфарин с гени, участващи в неговото действие и метаболизъм. Hum Genet 2007; 121: 23-34. [Връзки]

46. ​​Caldwell MD, Berg RL, Zhang KQ, Glurich I, Schmelzer JR, Yale SH et al. Оценка на генетични фактори за прогнозиране на дозата на варфарин. Clin Med Res 2007; 5: 8-16. [Връзки]

47. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM et al. Асоциация между генетичните варианти на CYP2C9 и свързаните с антикоагулацията резултати по време на терапията с варфарин. JAMA 2002; 287: 1690-1698. [Връзки]

48. Sanderson S, Emery J, Higgins J. CYP2C9 генни варианти, лекарствена доза и риск от кървене при пациенти, лекувани с варфарин: системен преглед и мета-анализ на HuGEnet. Genet Med 2005; 7: 97-104. [Връзки]

49. Taube J, Halsall D, Baglin T. Влияние на полиморфизмите на цитохром P-450 CYP2C9 върху чувствителността към варфарин и риска от свръхкоагулация при пациенти на дългосрочно лечение. Кръв 2000; 96: 1816-1819. [Връзки]

50. Wadelius M, Chen LY, Lindh JD, Eriksson N, Ghori MJ, Bumpstead S et al. Най-голямата кохорта, лекувана с потенциален варфарин, подкрепя генетичното прогнозиране. Blood 2008, 23 юни. [Epub пред печат]. [Връзки]

51. Hermida J, Zarza J, Alberca I, Montes R, López ML, Molina E et al. Диференциални ефекти на вариантите на 2C9 * 3 и 2C9 * 2 на цитохром P-450 CYP2C9 върху чувствителността към аценокумарол. Кръв 2002; 99: 4237-4239. [Връзки]

52. Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz HJ et al. Мутациите в VKORC1 причиняват резистентност към варфарин и дефицит на множествен фактор на коагулация тип 2. Nature 2004; 427: 537-541. [Връзки]

53. Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW. Идентифициране на гена за витамин К епоксид редуктаза. Природа 2004; 427: 541-544. [Връзки]

54. D’’Andrea G, D’’Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V et al. Полиморфизмът в гена VKORC1 е свързан с индивидуална променливост в дозо-антикоагулантния ефект на варфарин. Кръв 2005; 105: 645-649. [Връзки]

55. Geisen C, Watzka M, Sittinger K, Steffens M, Daugela L, Seifried E et al. VKORC1 хаплотипове и тяхното въздействие върху междуиндивидуалната и междуетническата променливост на оралната антикоагулация. Thromb Haemost 2005; 94: 773-779. [Връзки]

56. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, Nickerson DA, Eby CS, McLeod HL et al. Ефект на VKORC1 хаплотипите върху транскрипционната регулация и дозата на варфарин. N Engl J Med 2005; 352: 2285-2293. [Връзки]

57. Yuan HY, Chen JJ, Lee MT, Wung JC, Chen YF, Charng MJ et al. Нов функционален полиморфизъм на VKORC1 промотор е свързан с междуиндивидуални и междуетнически различия в чувствителността към варфарин. Hum Mol Genet 2005; 14: 1745-1751. [Връзки]

58. Montes R, Ruiz de Gaona E, MartÃnez-GonzÃlez MA, Alberca I, Hermida J. c.-1639G> Полиморфизмът на гена VKORC1 е основен определящ фактор за отговора на аценокумарол при пациенти с антикоагулация. Br J Haematol 2006; 133: 183-187. [Връзки]

59. Bodin L, Verstuyft C, Tregouet DA, Robert A, Dubert L, Funck-Brentano C et al. Цитохром P450 2C9 (CYP2C9) и витамин К епоксид редуктаза (VKORC1) генотипи като определящи фактори за чувствителност към аценокумарол. Кръв 2005; 106: 135-140. [Връзки]

60. Reitsma PH, van der Heijden JF, Groot AP, Rosendaal FR, Bйller HR. Диморфизмът на C1173T в гена VKORC1 определя чувствителността на кумарина и риска от кървене. PLoS Med 2005; 2: e312. [Връзки]

61. Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A et al. Генетични детерминанти на отговор на варфарин по време на първоначална антикоагулация. N Engl J Med 2008; 358: 999-1008. [Връзки]

62. Gage BF. Фармакогенетична терапия с кумарин. Хематология Am Soc Hematol Educ Program 2006; 467-473. [Връзки]

63. Zhu Y, Shennan M, Reynolds KK, Johnson NA, Herrnberger MR, Valdes R Jr et al. Оценка на поддържащата доза варфарин въз основа на генотипове VKORC1 (-1639 G> A) и CYP2C9. Clin Chem 2007; 53: 1199-1205. [Връзки]

64. Loebstein R, Dvoskin I, Halkin H, Vecsler M, Lubetsky A, Rechavi G et al. Кодиращият VKORC1 Asp36Tyr полиморфизъм предразполага към резистентност към варфарин. Кръв 2007; 109: 2477-2480. [Връзки]

65. Rieder MJ, Reiner AP, Rettie AE. Гама-глутамил карбоксилаза (GGCX) tagSNPs имат ограничена полезност за прогнозиране на поддържащата доза варфарин. J Thromb Haemost 2007; 5: 2227-2234. [Връзки]

66. González-Conejero R, Corral J, Roldán V, Ferrer F, SÃnchez-Serrano I, SÃnchez-Blanco JJ et al. Генетичното взаимодействие между VKORC1 c1173t и калуменин a29809g модулира антикоагулантния отговор на аценокумарол. J Thromb Haemost 2007; 5: 1701-1706. [Връзки]

67. Huang N, Agrawal V, Giacomini KM, Miller WL. Генетика на P450 оксидоредуктаза: вариация на последователността при 842 индивида от четири етнически групи и дейности на 15 миссенс мутации. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 1733-1738. [Връзки]

68. Caldwell MD, Awad T, Johnson JA, Gage BF, Falkowski M, Gardina P et al. Генетичният вариант на CYP4F2 променя необходимата доза варфарин. Кръв 2008; 111: 4106-4112. [Връзки]

69. Cooper GM, Johnson JA, Langaee TY, Feng H, Stanaway IB, Schwarz UI et al. Сканиране в целия геном за често срещани генетични варианти с голямо влияние върху поддържащата доза варфарин. Blood 2008 юни 5. [Epub пред печат]. [Връзки]

70. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Grove AS, Barton S, Nicholas ZP et al. Рандомизирано проучване на генотипно насочено спрямо стандартното дозиране на варфарин при пациенти, иницииращи орална антикоагулация. Тираж 2007; 116: 2563-2570. [Връзки]

Адрес за кореспонденция:
Ramón Montes DГaz
Лаборатория по тромбоза и хемостаза. Сърдечно-съдови науки
ВРЪХ. университет в Навара
Пий XII, 55
31008 Памплона
Телефон 948194700 вътр. 3029
Факс 948 194 716
Имейл: [email protected]

Прием на 5 септември 2008 г.
Временно приемане на 7 октомври 2008 г.
Окончателно приемане на 10 октомври 2008 г.

В Цялото съдържание на това списание, с изключение на случаите, когато е идентифицирано, е под лиценз Creative Commons