намалява

Заден план. Мастната чернодробна болест (NAFLD) е най-често срещаното чернодробно заболяване в индустриализираните страни, неговата най-сериозна форма, безалкохолен стеатохепатит (NASH), особено предразполага към цироза и хепатоцелуларен карцином. При пациенти с NASH фиброзата е характеристиката, която най-много предсказва чернодробната и общата смъртност.

Един от механизмите, който е идентифициран при формирането и еволюцията на фиброзата, е натрупването на фиброгенни макрофаги (възпалителни клетки, които произвеждат фиброза), както интрахепатални (наречени клетки на Купфер), така и макрофаги, набрани от периферната циркулация, те се привличат черния дроб чрез рецептор, наречен CCR2, който се намира в самите клетки на Купфер и хепатоцитите (чернодробните клетки). Когато макрофагите достигнат черния дроб, те насърчават образуването на клетки, генериращи фиброза в хроничния възпален черен дроб.

Тези механизми са източник на възможна терапевтична цел, тъй като CCR2 рецепторът е повишен във фиброзния черен дроб на пациентите и се наблюдава натрупване на макрофаги, които активират чернодробни звездни клетки (генератори на фобротични механизми). Cenicriviroc (CVC) е перорално лекарство, което инхибира CCR2 и CCR5 рецепторите, като по този начин инхибира проникването на макрофаги в черния дроб, в момента е в клинични проучвания при пациенти с NASH и фиброза и първите данни показват подобрение на фиброзата (без влошаване на NASH ) след една година лечение с добра поносимост.

материали и методи. Тестовете бяха проведени при пациенти и върху животински модели. На първо място е взета проба от 19 пациенти в Нюкасъл, Англия с различна степен на заболяване, при които е извършена биопсия като изследвана група, а биопсии са взети от 4 пациенти от контролната група със здрав черен дроб (с искане за биопсия поради някаква друга причина, без фиброза или NASH). CCR2 рецепторът беше претърсен със специални маркери и бяха преброени белязаните клетки в тъканта и порталния тракт.

За експериментите с животни са използвани мишки на възраст 9-18 седмици, при които хронично чернодробно заболяване се индуцира според два вида диета, западна диета (с високо съдържание на мазнини, захар и холестерол, което води до затлъстяване, статоза и степени на стеатохепатит сравним с човешката патология) за 16 седмици и диета с дефицит на метионин/холин (MCD) за 8 седмици. И двете групи бяха лекувани с CVC от средата на диетата, по-късно чернодробните проби бяха биопсирани и анализирани.

Резултати. Както при мишките, така и при хората, инфилтрацията на макрофаги в хронично увредения черен дроб е свързана с прогресията на чернодробната фиброза.

При чернодробните биопсии на изследваните пациенти макрофагите, положителни за CCR2 рецептора, са значително по-високи в порталните тракти на пациенти с NASH и фиброза или цироза, отколкото в проби от здрав черен дроб; при терминална цироза присъствието е много по-очевидно при инфилтриране на клетките с CCR2 рецептора в чернодробната тъкан. Интензивното натрупване на CCR2 рецептор-позитивни провъзпалителни макрофаги в порталните пътища потвърждава неговата полезност като фармацевтична цел за нейното намаляване и следователно избягване на образуването или насърчаване на регресията на фиброзата.

При животински модели се наблюдава, че увреждането на черния дроб, причинено от западна диета, има подобрение при стеатохепатит и балонна дегенерация на хепатоцитите (напреднала степен на дегенерация на хепатоцитите, наблюдавана чрез биопсия) при започване на лечение с CVC, демонстрирано с намаляване на аланин аминотрансферазата (ALT ) нива и наблюдение на тъканите. По-изненадващо е, че чернодробните макрофаги са намалени до стойности, близки до количеството, наблюдавано при контролни мишки, хранени с нормална диета или "чау диета", която представя биопсии със здрав черен дроб; Това намаляване е придружено от намаляване на експресията на гените Ccr2 и Ccr5 в черния дроб, които генерират своите аналогични рецептори. Наблюдава се също подобрение в нивата на триглицеридите в черния дроб и толерантността към глюкозата. Намаляването на макрофагите чрез CVC лечение е придружено от увеличаване на противовъзпалителните и имунорегулаторните маркери в черния дроб (т.е. повишаване на защитните фактори срещу възпаление и фиброза).

Завършеност. Клиничното значение на натрупването на макрофаги (провъзпалителни клетки) от кръвообращението при пациенти с NASH беше потвърдено, демонстрирайки връзката между макрофагите с афинитет към CCR2 рецептора, открит в порталния тракт, с развитието на фиброза и цироза в NASH . Следователно, инхибирането на инфилтрацията на тези макрофаги чрез CVC намалява стеатохепатита и фиброзата в експерименталните модели на мишки с хронично чернодробно заболяване, показвайки регресия при това.

Проучването също потвърждава безопасната доза CVC чрез серумни концентрации, беше показано, че той блокира в допълнение към CCR2 рецептора, CCR5 рецептора, който участва в миграцията, активирането и пролиферацията (увеличаване и развитие) на чернодробни звездни клетки. които генерират чернодробна фиброза след хронично увреждане. В условията на проучването антифибротичните ефекти при мишки се получават главно от инхибирането на CCR2 рецептора (включително намаляването на експресията на гени, които го кодират).

По-важното е, че по време на проучването беше забелязано, че лечението на CVC по време на регресия на фиброзата не повлиява броя на възстановителните чернодробни макрофаги или разделителната способност на чернодробната фиброза при мишки. По това време CVC в доза от 150 mg на ден е в клинично проучване при възрастни с NASH и фиброза.

Мнение. Експериментирането върху животни и хора трябва да бъде подчертано от проучването, за да се разбере адекватно начинът на действие на лекарството, както и да се покажат области на терапевтични възможности при безалкохолна чернодробна стеатоза, заболяване с голям бум в момента, в който понастоящем терапията се фокусира повече върху промените в начина на живот.

1. Kerenkel O, Puengel T et al. (2018). Терапевтичното инхибиране на възпалителния набор на моноцити намалява стеатохепатита и чернодробната фиброза. ХЕПАТОЛОГИЯ, ТОМ 67, No 4, 1270 - 1283

Статия за разкриване, преработена и адаптирана от Д-р Хорхе Луис Пу. Клиничен хепатолог, член на редакционния комитет на вашия портал AMHIGO и основател на мексиканската група за изследване на чернодробните заболявания.