Въведение

Диабетът тип 2 (DBT2) се характеризира с повишени нива на инсулин. Инсулиновата резистентност (IR) се групира с няколко рискови фактора за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), като дислипидемия (DSL), високо кръвно налягане и хиперкоагулация. Този набор от нарушения съставляват метаболитния синдром (MS) (или IR). МС е тясно свързана със затлъстяването, нарастващо разстройство поради западния начин на живот. МС увеличава риска от преждевременно ССЗ, чийто патофизиологичен субстрат е атеросклероза, известна като макроваскуларна болест в контекста на DBT. Основната биохимична промяна в повечето случаи на DBT2 изглежда е IR, въпреки че причините и ефектите му все още не са точно известни.

атеросклероза

Първоначално се наблюдават хиперинсулинемия и повишени свободни мастни киселини (FFA), последвани от повишаване на кръвната глюкоза на гладно или пиковата плазмена глюкоза в отговор на перорално натоварване с глюкоза, с интермитентна и персистираща хипергликемия, водеща до DBT2.

IR се появява в чувствителни към инсулин тъкани, свързани с глюкозната хомеостаза, като мускули, мастна тъкан и черен дроб. Наличието на IR в сърцето и съдовете е дискусионно.

IR изглежда е основният биохимичен дефект в основата на настоящата епидемия от затлъстяване със ССЗ и DBT2. Метформин е бигуанид, който действа като инсулинов сенсибилизатор, като основно намалява IR в черния дроб и е свързан с благоприятни резултати в проучването UKPDS. Тиазолидиндионите или глитазоните са активирани от пероксизома пролиферация рецепторни гама (PPAR-гама) лиганди, които усилват IR и имат директно съдово антиатерогенно действие.

Атеросклероза

При DBT съдовото засягане може да бъде микроваскуларно (ретинопатия и нефропатия) или макроваскуларно (коронарна исхемия, мозъчносъдова и периферна артериална болест). MS и DBT2, свързани с IR, ускоряват съдовите заболявания.

От макроскопска гледна точка стената на атеросклеротичната артерия е удебелена и представя по-малко еластичност и светлина поради натрупването на липиди в макрофагите и пролиферацията на гладкомускулните клетки (SMC). Мазни ивици - първото липидно отлагане в интимата на артериалната стена, както свободно, така и в рамките на макрофагите - се образуват в детството и юношеството. Лезията се развива поради увеличаването на молекулите на извънклетъчния матрикс. В най-дълбоката част на атеросклеротичната плака се появяват области на некроза и се натрупват кристали на холестерол и възпалителни клетки. Лезията може да напредва към съдовия среден слой поради ерозия на вътрешната еластична ламина.

Сложната плака е тази, която се улцерира, с образуването на тромба. Разкъсването на плаката и тромбозата могат частично или напълно да запушат лумена, с появата на клинични събития, като инфаркт на миокарда, инсулт или периферна съдова оклузия.

Биохимични и молекулярни механизми

Трите основни хипотези на атерогенезата са: реакцията на нараняване, реакцията на задържане и оксидативната реакция.

Отговорът на хипотезата за нараняване, изложен от Ръсел Рос, показва, че ендотелното увреждане предхожда миграцията и пролиферацията на ХМЛ, отлагането на липиди и натрупването на извънклетъчен матрикс. Тогава се предполага, че ключовото събитие, което инициира възпалителните механизми, свързани с атеросклерозата, е ендотелната дисфункция (ЕД).

Ендотелът действа върху съдовия тонус чрез синтеза на вазодилататори (азотен оксид [NO]) и вазоконстриктори (ендотелин 1). NO също регулира миграцията и растежа и инхибира възпалението и агрегацията на тромбоцитите. Ендотелът също регулира тромбозата чрез синтеза на фактор на Фон Вилебранд, плазминогенни инхибитори и простациклин, които инхибират агрегацията на тромбоцитите. ЕД се характеризира с дисбаланс между вазодилатация, вазоконстрикция и антитромбоцитни механизми.

Хипотезата за реакция на задържане предполага, че централният атерогенен процес е задържането и натрупването на липопротеини от извънклетъчния матрикс протеогликани. Това произтича от експеримент с мишки, показващи генетично модифицирана експресия на ApoB, която е повлияла на свързването на липопротеини с ниска плътност (LDL) с протеогликани. Тези мишки са имали по-ниска честота на атеросклероза от тези с нормално свързване с LDL-протеогликан.

Хипотезата за окисляване подкрепя окислителната модификация на LDL, която действа като имуногенен стимул за набирането на моноцити към съдовата стена и фагоцитозата на окисления LDL (LDLox) от макрофаги. Смята се, че окисляването на клетъчните компоненти и липопротеините изостря атеросклерозата, въпреки че това е характерно за лезии в късен стадий.

Адипонектинът инхибира производството на адхезионни молекули, като интегрини и Р-селектин, които могат да регулират набирането на възпалителни клетки към съдовата стена. Оксидативният стрес (стрес) може да предизвика редукция на адипонектин, с повишена адхезия на моноцитите към съдовия ендотел. Освен това се определя наличието на Т лимфоцити в атеросклеротични лезии.

Разкъсването на плаката, вторично след изтъняването и повърхностното разкъсване, може да се дължи на матрични металопротеинази.

Патофизиология на инсулиновата резистентност

Метаболитните нарушения, свързани с IR, включват не само хипергликемия, но и DSL, хиперкоагулация и възпаление. МС прогнозира по-високи нива на ССЗ. Централното затлъстяване е важен основен фактор за IR. IR в адипоцитите води до повишена липолиза и освобождаване на FFA.

Както глюкозните транспортери (GLUT), така и хексокиназата играят важна роля за усвояването на глюкозата в мускулите. Фосфорилирането на глюкоза от хексокиназа намалява вътреклетъчната концентрация на глюкоза, създавайки глюкозен градиент в клетката. Ограничаващата стъпка за стимулиран от инсулин синтез на гликоген обаче е GLUT4. Повишената плазмена FFA може да инхибира транспорта на глюкоза и активността на хексокиназата. Това означава, че мастните киселини могат да инхибират сигнализирането на инсулиновите рецептори.

Черният дроб е основното място за усвояване и съхранение на глюкоза (като гликоген) и за инсулинов клирънс. Свързването на инсулин с рецептора в хепатоцитите инхибира гликогенолизата и глюконеогенезата.

Инхибирането на липолизата от инсулин в адипоцитите определя по-нисък принос на FFA в черния дроб, с по-ниска гликогенолиза и по-ниска чернодробна IR. Мастната тъкан съхранява FFA като триглицериди и освобождава FFA и адипокини (лептин, адипонектин, резистин, инхибитор на плазминогенов активатор-1 [PAI-1] и фактор на туморна некроза-алфа [TNF-алфа]). Изглежда, че лептинът играе някаква роля в IR чрез адренергичната система и чрез директно тъканно действие. Адипонектинът, от друга страна, има обратна корелация с IR.

Възпаление, IR и атеросклероза

Провъзпалителните цитокини и реактивните кислородни видове, свързани със затлъстяването, могат да генерират периферна IR и да причинят ED, като инициират атеросклеротичната каскада. Възпалителните маркери и ефектори, свързани с IR и CVD, са различни и включват С-реактивен протеин, адипонектин, TNF-алфа, интерлевкини 6 и 8, протромботични фактори, адхезионни молекули, резистин, реактивни кислородни видове, хомоцистеин и др.

Нормална сигнализация на инсулиновия рецептор в метаболитните тъкани

Инсулиновият рецептор медиира стимулирането на усвояването на глюкоза от GLUT4 транспортери в мускулите и мастната тъкан. Инсулиновият рецептор е мембранен рецептор с активност на тирозин киназа, който фосфорилира най-малко 9 вътреклетъчни сигнални молекули, включително субстрати 1 до 4 на инсулиновия рецептор (SRI). Изглежда, че повечето отговори се опосредстват от SRI1 и SRI2.
Инсулинът активира, в допълнение към сигналния път PI3K (транспорт на глюкоза GLUT4), каскадата MAP киназа (MAPK, клетъчно оцеляване и пролиферация).

Инсулинова сигнализация в съдовата тъкан

Инсулиноподобният растежен фактор 1 (IGF-1) регулира клетъчната пролиферация, оцеляване и диференциация. При наличие на съдово увреждане IGF-1 активира MAPK пътя, което води до клетъчна пролиферация и миграция.

Основните клетки, участващи в атеросклерозата, са ендотелни клетки, ХМЛ, моноцити, макрофаги и Т лимфоцити.

Стимулирането на инсулиновите рецептори (чрез инсулин или IGF) в ендотелните клетки активира PI3K пътя, но за разлика от това, което се случва в метаболитните тъкани, това увеличава синтеза на NO, което води до вазодилатация, инхибира пролиферацията на ХМЛ и ангиогенезата чрез повишен cGMP. ED, присъстващ при субекти с IR, DBT2 или SM, е отчасти резултат от по-ниско производство на NO. Противовъзпалителните ефекти на NO включват намаляване на експресията на адхезионни молекули и секрецията на провъзпалителни цитокини, а антитромботичните ефекти включват намаляване на адхезията и агрегацията на тромбоцитите.

Активирането на инсулиновия рецептор в съдовата ХМЛ активира пътищата PI3K и MAPK; последният инициира проатерогенни събития, като разпространение и миграция. Многобройни in vitro проучвания позволяват да се спекулира, че IR в съдовата тъкан причинява отрицателна регулация на PI3K пътя, без да засяга MAPK пътя, с проатерогенни ефекти.

Освен това, макрофагите от RI мишки експресират по-голям брой CD36, рецептор за LDLox. Макрофагите фагоцитират съдовите липиди, но не могат да ги разградят и трансформират в пенообразни клетки, които се отлагат в субендотела и са част от атеросклеротичната лезия.

Ненормално сигнализиране при IR в съдовите тъкани

В IR, FFA от мастна тъкан стимулират чернодробния синтез на липопротеини с много ниска плътност (VLDL), с увеличаване на малките и плътни LDL и по-голямото постъпване на холестерола към съдовите стени и образуването на плаки.
ED е един от първите признаци на RI. В присъствието на RI пътят PI3K се нарушава, но митогенният път на MAPKs в ендотелните клетки и съдовата ХМЛ остава непокътнат и реагира нормално на инсулин, което води до атеросклероза.

Заключения

Точната молекулярна причина за IR все още е неизвестна. Ключовите фактори при IR са наличието на затлъстяване и генетичен компонент. Тиазолидиндионите и метформинът, заедно с интервенциите в начина на живот, са полезни за подобряване на чувствителността към инсулин. Тези мерки могат да намалят значителното въздействие, което CVD има днес.